Um estudo publicado no Journal of Medicinal Chemistry relata a descoberta de um novo inibidor de PHD para o tratamento da anemia.



O avanço acadêmico é impulsionado pelo Chemistry42, a plataforma de química generativa proprietária da InSilico Medicine que consiste em mais de 40 modelos generativos selecionados.

Conforme sugerido em estudos anteriores, a inibição das enzimas do domínio prolil hidroxilase (PHD) influencia processos biológicos fundamentais, incluindo a produção de glóbulos vermelhos, regulando a via do HIF-α, indicando assim o potencial para o tratamento da anemia induzida pela DRC.

Guiados por uma estratégia de descoberta de medicamentos baseada em estrutura (SBDD), os cientistas da Insilico reuniram informações estruturais sobre o alvo do PHD e moléculas conhecidas e geraram uma série de moléculas candidatas com a ajuda da Química42. Utilizando filtros integrados que cobrem semelhança de medicamentos, pistas de farmacóforo, avaliação de síntese e muito mais, os candidatos gerados por IA foram classificados e priorizados antes que um composto de sucesso fosse produzido para otimização adicional.

"Graças ao Chemistry42, tivemos assistência ponta a ponta desde a geração de moléculas para atingir a seleção de compostos", disse Xiaoyu Ding, o químico computacional que compartilha a primeira autoria. “Com o poder da inteligência artificial generativa, poderíamos acelerar o processo de descoberta de medicamentos sem comprometer a novidade ou a qualidade”.

Posteriormente, várias rodadas de otimização do teste de síntese produziram o composto líder 15, que demonstrou um perfil ADMET in vitro/in vivo favorável, um perfil de segurança limpo e propriedades farmacocinéticas promissoras em múltiplas espécies. Além disso, foi comprovado que o composto alivia a anemia num modelo de doença em ratos com etapas de síntese relativamente simples.

“Dado que mais de 10% da população global sofre de DRC, a nova molécula do Insilico pode ser significativa para futuras investigações e pacientes em todo o mundo”, disse Jianyu Xu, o químico medicinal co-autor do artigo. "Após uma pesquisa abrangente sobre inibidores de PHD já disponíveis no mercado, esperamos desenvolver uma nova molécula de ácido não carboxílico para melhor permeabilidade e perfis PK."

Mais informações: Jianyu Xu et al, Discovery of Novel and Potent Prolyl Hydroxylase Domain-Containing Protein (PHD) Inhibitors for The Treatment of Anemia, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01932
Informações do diário: Jornal de Química Medicinal

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