Um caminho que os cientistas estão actualmente a explorar para o desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos envolve a síntese de compostos bioactivos encontrados na fitoterapia chinesa. Este esforço colaborativo, combinando o conhecimento tradicional com métodos científicos modernos, centra-se em compostos farmaceuticamente relevantes encontrados em plantas medicinais para síntese em larga escala.



Um composto importante neste contexto é a merrillianina, um tipo de sesquiterpeno illicium que foi isolado em 2002 do fruto do Illicium merrillianum, planta que pertence ao mesmo gênero do anis estrelado. Os sesquiterpenos Illicium são compostos naturais que são promissores no tratamento de doenças do sistema nervoso.

No entanto, a merrillianina tem uma estrutura complexa com um arranjo central de seis centros de carbono estereogênicos consecutivos, incluindo três centros estereogênicos de carbono quaternário e três anéis fundidos a dois carbonos. Esta complexidade colocou desafios para a síntese artificial da merrillianina, levando a um progresso limitado na sua aplicação prática desde o seu isolamento.

Em um estudo inovador publicado na revista Organic Letters , um grupo de pesquisa liderado pelo professor assistente Takatsugu Murata e pelo professor Isamu Shiina da Universidade de Ciências de Tóquio (TUS) conseguiu sintetizar a merrillianina, abrindo portas para sua síntese artificial quase 20 anos após o isolamento do composto.

"Os sesquiterpenos de Illicium são um grupo de compostos que se espera serem eficazes contra doenças neurológicas, mas suas estruturas altamente oxidadas e fundidas em anel dificultaram sua síntese artificial. No entanto, temos técnica sintética e conhecimento sobre a síntese de compostos altamente complicados. compostos como o taxol", diz o Dr. Murata.

“Portanto, queríamos realizar a primeira síntese artificial de merrillianina do mundo, que deverá ter atividade anti-reumática, e criar um composto líder que possa contribuir para o tratamento de doenças neurológicas”.

A merrillianina pode ser obtida com rendimentos de até 80% através da oxidação do tipo Wacker de uma dilatona. No entanto, o desafio reside na preparação eficiente dos compostos precursores da dilatana. Para resolver isso, os pesquisadores empregaram um total de 30 etapas de reação, abrangendo desde a síntese de precursores até a produção final de merrillianina. O processo começa com a reação aldólica de Mukaiyama, que envolve enol silil éter e acetaldeído.

Esta reação leva à criação de um ditioacetal, um composto que inclui um centro estereogênico de carbono quaternário. Posteriormente, o ditioacetal sofre uma série de reações com um composto de iodo, resultando na formação de éster α, β-insaturado com estrutura aldólica.

As próximas etapas envolvem uma ciclização intramolecular redutiva deste composto a ciclopentano, seguida de uma reação intramolecular de Michael para a formação de dilactona tricíclica com rendimento total de 1,6%. A dilactona tricíclica é um intermediário chave para a produção comercial de uma ampla variedade de compostos sesquiterpênicos Illicium, incluindo a merrillianina.

Os pesquisadores ressaltam que se a merrillianina tivesse alta bioatividade, a quantidade necessária para o tratamento seria muito pequena. (De acordo com o relatório de isolamento, 3 mg de merrillianina foram isolados de 30 kg de fruta.) Curiosamente, seria possível examinar a sua bioatividade utilizando a versão sintética preparada pelo grupo.

O método de síntese também revelou a configuração absoluta da merrillianina, que, até então, só tinha configurações relativas conhecidas. O método de síntese proposto para a merrillianina representa outro marco para o grupo de pesquisa, que anteriormente conseguiu sintetizar o ácido tanzawaico B encontrado naturalmente no fungo Penicillium citrinum, que tem potencial para desenvolver antibióticos contra bactérias multirresistentes.

A dedicação contínua do grupo de pesquisa à síntese de compostos com atividades biológicas interessantes é uma promessa para futuras descobertas no campo do desenvolvimento de medicamentos. Espécies do gênero Illicium têm sido utilizadas como ervas medicinais para o tratamento de doenças como artrite reumatóide e lesões traumáticas, e a síntese de merrillianina também pode contribuir para avanços nessas áreas.

“O método de síntese proposto para a merrillianina ajudará a desenvolver medicamentos adequados para tratar doenças do sistema nervoso, como reumatismo e neuralgia, melhorando o prognóstico de doenças neurológicas e melhorando a qualidade de vida dos pacientes”, conclui o Prof.

Mais informações: Isamu Shiina et al, Síntese Total do Sesquiterpeno (-) -Merrillianin, Cartas Orgânicas (2023). DOI:10.1021/acs.orglett.3c03877
Informações do diário: Letras Orgânicas

Fornecido pela Universidade de Ciências de Tóquio