Nova classe de cola bivalente intramolecular pode transformar a descoberta de medicamentos contra o câncer
IBG1 degrada BRD2 e BRD4 independentemente de DCAF15. um , Estrutura do IBG1. b , atividade de degradação da proteína BET do IBG1. Células HEK293 foram tratadas por 6 horas com DMSO, E7820 (1 μM) ou concentrações crescentes de IBG1. A proteína BET foi quantificada por imunotransferência. Dados representativos de n = 3 experimentos independentes. c , Alterações no proteoma total após tratamento degradador. A proteômica quantitativa em células KBM7 foi realizada após 6 horas de tratamento com DMSO, IBG1 (1 nM) ou dBET6 (10 nM). registro2 -mudança de dobra transformada e −log10 - análise de variância unidirecional ajustada de Benjamini-Hochberg transformada (ANOVA) P valor comparado com o tratamento com DMSO. n = 3 réplicas biológicas. d , Ensaio de degradação cinética NanoBRET. Células HEK293 knock-in BromoTag – HiBiT – BRD4 foram tratadas com IBG1 com ou sem pré-tratamento MLN4924 (10 µM) por 1 h. Média de n = 3 réplicas biológicas. URL, unidades relativas de luz. e , Ensaio de ubiquitinação cinética NanoBRET. Células HEK293 knock-in HiBiT-BromoTag-BRD4 transfectadas com LgBiT foram tratadas com IBG1 nas concentrações indicadas ou a 10 nM após pré-tratamento com JQ1, E7820 (ambos 10 µM) ou MLN4924 (1 µM) por 1 h. Média de n = 4 réplicas biológicas. f , degradação da proteína BET independente de DCAF15. Tipo selvagem (WT) e DCAF15 Células -knockout (KO) HCT-116 foram tratadas com concentrações crescentes de IBG1 por 6 horas e a proteína BET foi quantificada por imunotransferência. Dados representativos de n = 3 experimentos independentes. Crédito:Natureza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07089-6 Uma classe inovadora de cola molecular identificada na Universidade de Dundee poderá abrir caminho para uma nova geração de medicamentos destinados a combater o cancro e as doenças neurodegenerativas.
Uma equipe de pesquisa do Centro de Degradação de Proteínas Direcionadas (CeTPD) da Universidade liderada pelo Professor Alessio Ciulli, em colaboração com o grupo de pesquisa do Dr. Georg Winter no Centro de Pesquisa para Medicina Molecular (CEMM) da Academia Austríaca de Ciências em Viena, definiram uma nova classe da chamada "cola bivalente intramolecular", que liga proteínas - cruciais para as células que permitem que nosso corpo funcione corretamente - que de outra forma permaneceriam separadas.
Esta pesquisa foi publicada na revista Nature .
“Essas descobertas têm implicações importantes para toda a indústria farmacêutica envolvida em degradadores de proteínas direcionados”, disse o professor Alessio Ciulli, diretor do CeTPD de Dundee.
“Isto é particularmente verdadeiro para o desenvolvimento de medicamentos que visam o cancro, doenças neurodegenerativas e muitas outras doenças provocadas por proteínas que sempre foram consideradas invencíveis”.
“As proteínas são essenciais para o bom funcionamento das nossas células, mas quando não funcionam corretamente, o corpo fica vulnerável a doenças”.
"A cola que conseguimos definir é especial porque primeiro se liga a uma proteína em dois locais - não apenas num - e depois recruta a segunda proteína, unindo eficazmente as duas proteínas."
“Só conseguimos identificar isto utilizando a nossa tecnologia Targeted Protein Degradation e identificámos uma vulnerabilidade que pode ser explorada pelo desenvolvimento de novos medicamentos que poderiam potencialmente transformar o tratamento de pacientes com cancro e aqueles com outras doenças intratáveis”.
A degradação proteica direcionada (TPD) é um campo emergente de desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doenças que envolve o redirecionamento dos sistemas de reciclagem de proteínas em nossas células para destruir proteínas causadoras de doenças. A maioria das estratégias de TPD usa moléculas pequenas – chamadas de degradadores – para recrutar essas proteínas-alvo para uma classe de enzimas chamadas ligases E3 de ubiquitina.
O E3 marca a proteína alvo com rótulos de ubiquitina, o que acaba por levar à destruição da proteína causadora da doença através do lixo celular:o proteassoma.
Trabalhando com colaboradores do CEMM, da Universidade Goethe de Frankfurt, e da Eisai Co. Ltd, empresa farmacêutica japonesa, a equipe de Dundee conseguiu desvendar um novo mecanismo de colagem molecular, diferente dos anteriormente conhecidos. Este novo mecanismo liga-se a dois lados da proteína alvo em vez de apenas um, provocando um rearranjo de toda a proteína e estabilizando a sua interacção anteriormente desconhecida com a ligase E3.
Além disso, a equipe conseguiu visualizar, pela primeira vez, o mecanismo preciso pelo qual seus compostos atuam e reúnem as proteínas-alvo a uma dessas ligases E3. Como as moléculas têm duas cabeças, que se ligam a duas regiões diferentes dentro da mesma proteína alvo, estas foram denominadas "colas bivalentes intramoleculares".
Este trabalho de liderança mundial também iluminou características e propriedades anteriormente subestimadas das colas moleculares, abrindo caminho para que os cientistas desenvolvessem uma compreensão mais profunda das colas que poderia permitir a descoberta de novas classes mais rapidamente.
“O impacto do que revelamos aqui não pode ser subestimado”, acrescentou o professor Ciulli. "Isto causará um efeito cascata em toda a indústria farmacêutica e tem o potencial de transformar a forma como vemos o desenvolvimento de medicamentos. Devo também prestar homenagem aos nossos colaboradores, cuja contribuição foi crucial para alcançar este avanço sísmico."
Mais informações: Alessio Ciulli, Degradação de proteínas direcionadas via genes bivalentes intramoleculares, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07089-6. www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6 Fornecido pela Universidade de Dundee
