Decifrando como o corpo escolhe os enantiômeros opioides certos

(A) Energias de ligação de (-)-morfina e (+)-morfina interagindo com MOR. (B) Resíduos de bolso de ligação de (-)-morfina e (+)-morfina em MOR, visualizados do lado extracelular. (C) W293 invertendo-se no sítio de ligação para estabelecer interações hidrofóbicas e estabilizar (-)-morfina no MOR ativado. (D) Alinhamento de MOR ligado a (-)-morfina e MOR ligado a (+)-morfina com a estrutura cristalina ativada de MOR, destacando as mudanças conformacionais significativas em comparação com o estado ativado. Crédito:Science China Press

Um novo estudo teve como objetivo compreender como o nosso corpo reconhece e responde a diferentes formas enantioméricas de opioides. Liderada pelo Dr. Xiaohui Wang, do Instituto de Química Aplicada de Changchun, Academia Chinesa de Ciências, a pesquisa foi publicada na revista National Science Review. .

Na década de 1950, percebeu-se que a eficácia dos narcóticos opiáceos depende fortemente de sua estereoquímica. As formas ativas são os isômeros (-), enquanto os isômeros (+) não têm efeito analgésico. A morfina, um potente analgésico derivado da papoula do ópio, ocorre naturalmente na forma do isômero (-). Contudo, a (+)-morfina sintética tem actividade mínima e não proporciona alívio da dor. Isto mostra que o receptor μ-opioide (MOR) responde seletivamente aos enantiômeros da morfina.

Dr. Wang afirma:"Esta tem sido uma questão intrigante na neurociência e na farmacologia durante o último meio século:Por que a (-)-morfina natural alivia a dor enquanto a (+)-morfina não?"

Avanços recentes na biologia estrutural permitiram aos cientistas examinar estruturas de alta resolução do MOR, permitindo o estudo de sua estereosseletividade em nível atômico. Além disso, as simulações de dinâmica molecular melhoraram significativamente a nossa capacidade de dissecar a termodinâmica e a cinética das interações receptor-ligante.

Dr. Wang acrescenta:"O desenvolvimento de novas tecnologias nos deu um impulso extra na compreensão de como o MOR reconhece e responde a diferentes formas de enantiômeros de morfina".

Neste estudo, os pesquisadores empregaram simulações de computador para explorar os mecanismos termodinâmicos e cinéticos de reconhecimento estereosseletivo da morfina pelo MOR por meio de simulações MD de todos os átomos. Eles descobriram que a ligação da (-)-morfina estabiliza o MOR em seu estado ativado, exibindo um poço de energia profundo, resultando, portanto, no alívio da dor.

Por outro lado, a (+)-morfina não consegue sustentar a ativação do MOR. O estudo também identificou regiões específicas do MOR que sofrem alterações quando se ligam à (-)-morfina.

"A seletividade no reconhecimento molecular vai além das afinidades de ligação, estendendo-se ao domínio do tempo de residência", diz o Dr. Wang. Neste estudo, a análise da cinética esclarece a capacidade de reconhecimento quiral do MOR, refletida pelo tempo de residência.

Notavelmente, a (-)-morfina demonstrou maior tempo de residência do que a (+)-morfina no MOR, por um fator notável de 8.000. Estes resultados cinéticos estão de acordo com evidências experimentais que demonstram que a (-)-morfina funciona como um agonista do MOR, enquanto a (+)-morfina exibe afinidade mínima para o MOR.

O tempo de ligação inicial dos enantiômeros da morfina ao receptor MOR é semelhante, mas o tempo de residência da (-)-morfina é muito maior que o da (+)-morfina, aproximadamente 8.000 vezes mais. Crédito:Science China Press

Ao elucidar a termodinâmica e a cinética por trás do reconhecimento estereosseletivo dos enantiômeros da morfina pelo MOR, este estudo oferece informações valiosas sobre o funcionamento fundamental do sistema opióide. O conhecimento adquirido com esta pesquisa pode contribuir potencialmente para o desenvolvimento de medicamentos para dor mais eficazes e direcionados, com efeitos colaterais reduzidos.

Dr. Wang e sua equipe são da opinião que suas descobertas estabelecem as bases para estudos mais aprofundados sobre o MOR e suas interações com várias moléculas quirais. Esta pesquisa tem potencial para abrir novos caminhos nas áreas de neurociência e farmacologia.

Ao aprofundar-se na forma como o MOR interage com estas moléculas, a equipa prevê descobrir novos conhecimentos sobre o comportamento dos receptores, o que poderá levar a avanços no desenvolvimento de medicamentos, particularmente no controlo da dor e no tratamento da dependência. Tais explorações são cruciais para a compreensão das nuances das interações receptor-ligante e podem, em última análise, contribuir para estratégias terapêuticas mais eficazes e direcionadas.

Mais informações: Yibo Wang et al, Reconhecimento estereosseletivo de enantiômeros de morfina pelo receptor μ-opioide, National Science Review (2024). DOI:10.1093/nsr/nwae029
Fornecido pela Science China Press

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