Químicos desenvolvem um novo método mais fácil para fazer um tipo comum de alicerce para medicamentos
Crédito:Síntese da Natureza (2024). DOI:10.1038/s44160-024-00517-5 Estruturas químicas em forma de anel chamadas heterociclos saturados são encontradas na maioria dos medicamentos aprovados pela FDA, mas muitas vezes são difíceis de criar. Os químicos da Scripps Research acabaram de desenvolver um método surpreendentemente fácil para produzir muitos desses compostos procurados a partir de produtos químicos iniciais baratos.
O novo método, descrito em um artigo publicado em 11 de abril de 2024, na Nature Synthesis , permite que os químicos produzam heterociclos saturados a partir de compostos de amina semelhantes a cadeias relativamente simples.
Os investigadores demonstraram o poder do seu novo método ao utilizá-lo para realizar uma síntese eficiente de estemoamida, um composto complexo derivado de plantas encontrado em medicamentos tradicionais.
“Essas novas reações devem tornar mais fácil do que nunca a construção de heterociclos saturados com tamanhos e estruturas de anéis que sejam relevantes para o desenvolvimento de medicamentos”, diz o autor sênior do estudo Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank e Bertha Hupp Professor de Química e Bristol. Myers Squibb possui cadeira de química na Scripps Research.
O primeiro autor foi Sam Chan, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório Yu durante o estudo.
Heterociclos saturados são compostos orgânicos cíclicos cuja estrutura principal contém pelo menos um átomo diferente de carbono. Em compostos medicamentosos heterocíclicos, o átomo não-carbono é geralmente um átomo de nitrogênio, que muitas vezes desempenha um papel crucial na determinação das propriedades químicas e da eficácia terapêutica do composto. No entanto, os métodos atuais para produzir estes compostos tão valiosos são bastante limitados. Mesmo quando podem ser utilizados, tendem a ser incómodos ou requerem materiais de partida relativamente caros e complexos.
“A maneira mais conveniente de forjar tal anel seria pegar um composto de amina alifática prontamente disponível, que contém nitrogênio, e costurar esse nitrogênio em outra parte de sua estrutura de carbono, essencialmente dobrando a molécula sobre si mesma”, diz Yu.
Isso envolveria a remoção de um átomo de hidrogênio para permitir a formação da nova ligação carbono-nitrogênio - tornando-a um tipo de reação de "ativação C-H", há muito tempo a especialidade do laboratório Yu. Não existiu tal reação C-H para formar aminas cíclicas - pelo menos não é uma reação prática. Para o novo estudo, Yu e sua equipe decidiram inventar um.
O método que eles desenvolveram incluía um catalisador de paládio para quebrar a ligação CH. Também envolveu um conjunto de moléculas chamadas piridina-piridonas cloradas que funcionam como os chamados ligantes com a geometria adequada para promover a formação da nova ligação CN.
Os químicos exibiram sua nova abordagem produzindo facilmente dezenas de aminas cíclicas e estruturas relacionadas, incluindo γ e δ-lactamas, pirrolidinas e tetrahidroquinolinas – todas elas de interesse para químicos farmacêuticos.
Num floreio final, eles demonstraram a utilidade do seu método com uma síntese – começando quase do zero com um composto de amina muito simples – da amida cíclica derivada de plantas, a estemoamida, que tem sido vista como um potencial ponto de partida para novos anti-inflamatórios. drogas.
Yu e sua equipe estão atualmente trabalhando para estender sua nova abordagem para produzir outros tipos de heterociclo saturado.
"Metileno C catalisado por paládio (sp
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)–H lactamização e cicloaminação habilitadas por ligantes clorados de piridina-piridona" foi de coautoria de Hau Sun Sam Chan, Yilin Lu e Jin-Quan Yu, todos da Scripps Research.
