Abordagem da química sintética produz novos compostos com potenciais aplicações biomédicas
Diterpenóides fusicoccanos e visão geral do estudo atual. um , Membros representativos da família dos diterpenóides fusicoccane e suas atividades biológicas. b , Bioatividade da cotilenina A (1 ) e cotilenol (3 ) como moduladores da interação proteína-proteína 14-3-3, ilustrado pela formação de complexos ternários entre 3 , 14-3-3 e um peptídeo modelo de uma de suas proteínas clientes, TASK3 (PDB ID 3SP5). c , Estratégia retrossintética para acessar uma gama diversificada de fusicoccanos, contando com oxidações híbridas de estágio final e construção esquelética eficiente. d , Estudos anteriores sobre oxidação enzimática da estrutura do fusicoccano. e , Considerações estratégicas na incorporação das enzimas mencionadas em nossa síntese quimioenzimática. Fe/αKG, dioxigenase dependente de ferro e α-cetoglutarato. Crédito:Química da Natureza (2024). DOI:10.1038/s41557-024-01533-w Pesquisadores da Rice University sintetizaram com sucesso um grupo de compostos naturais conhecidos como fusicoccanos. As moléculas encontradas em vários organismos vivos exibem diversas atividades biológicas, incluindo a capacidade de modular interações proteína-proteína dentro de sistemas biológicos.
O estudo liderado por Hans Renata, professor associado de química, marca um avanço significativo nas técnicas de síntese química, aproveitando a química orgânica moderna e enzimas projetadas. A pesquisa foi publicada na revista Nature Chemistry .
A equipe sintetizou 10 fusicoccanos distintos por meio de uma nova estratégia que combina a síntese das estruturas centrais dos compostos por meio da química orgânica com a decoração precisa de grupos funcionais usando enzimas.
“Nossa abordagem representa uma fusão de métodos sintéticos tradicionais com catálise enzimática de última geração”, disse Renata. "Ao aproveitar o poder das enzimas projetadas, alcançamos a síntese dessas moléculas complexas e também abrimos o caminho para futuras modificações químicas."
Os pesquisadores encontraram desafios durante a fase enzimática da síntese, pois as enzimas escolhidas eram inicialmente instáveis e levavam a produtos colaterais indesejáveis. No entanto, através de experimentação rigorosa e engenharia enzimática, eles identificaram variantes enzimáticas melhoradas, adaptadas ao processo sintético.
“Este trabalho demonstra a importância da engenharia enzimática para possibilitar a síntese de compostos biologicamente relevantes”, disse Renata. “Nossas descobertas destacam o potencial de uma estratégia sintética híbrida para o desenvolvimento de novas moléculas com diversas aplicações”.
Além de sua aplicação direta como moduladores de interações proteína-proteína, os compostos sintetizados abrem caminhos para a exploração de novos candidatos a medicamentos e a compreensão de processos biológicos, disse o autor principal e pesquisador de pós-doutorado Yanlong Jiang.
“Nossa metodologia poderia inspirar inovações semelhantes na síntese de outras moléculas valiosas, impulsionando avanços em vários campos”, disse Jiang.
