Os príons são agentes patogênicos anormais que são transmissíveis e são capazes de induzir o dobramento anormal de proteínas celulares normais específicas.



A doença priônica é um termo genérico para um grupo de doenças neurodegenerativas fatais e atualmente intratáveis ​​que afetam não apenas humanos, mas também animais selvagens e em cativeiro. Essas doenças incluem a doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) em humanos, a encefalopatia espongiforme bovina (BSE, ou "doença da vaca louca") e a doença debilitante crônica (CWD) que afeta cervos, alces e alces.

O evento central nestas doenças é a conversão da proteína príon (PrP ^C ) de sua forma normal para uma estrutura patológica (PrP ^Sc ) que é tóxico para os neurônios e pode se replicar através da ligação ao PrP ^C não convertido moléculas. Esta capacidade de auto-replicação torna estas proteínas mal dobradas infecciosas, o que tem enormes implicações para a saúde pública.

Em um novo estudo, pesquisadores da Chobanian &Avedisian School of Medicine da Universidade de Boston identificaram 10 compostos que são capazes de reduzir a PrP ^Sc níveis nas células infectadas e demonstraram que as moléculas mais potentes também podem prevenir a toxicidade que foi observada ao aplicar PrP ^Sc para neurônios cultivados.

“É emocionante que cinco dessas moléculas tenham um histórico de uso em humanos:rimcazol e haloperidol para condições neuropsiquiátricas, (+)-pentazocina para dor neuropática, e SA 4503 e ANAVEX2-73, que estão em ensaios clínicos para acidente vascular cerebral isquêmico e doença de Alzheimer. , respectivamente", explicou o autor principal Robert C.C. Mercer, Ph.D., instrutor de bioquímica e biologia celular na escola.

Os pesquisadores exploraram inicialmente as propriedades anti-príon dessas moléculas porque elas eram conhecidas por se ligarem aos receptores sigma (σ₁ R e σ₂ R), que tinham razões para acreditar que estavam envolvidos na proliferação de priões. Utilizando a tecnologia de nocaute genético (CRISPR), determinaram que os receptores sigma não eram os alvos relevantes destes medicamentos, do ponto de vista das suas propriedades anti-príon.

Usando células Neuro2a (N2a) de um modelo experimental infectado com príons, essas células foram então expostas a concentrações crescentes de cada droga e aos níveis de PrP ^Sc foram determinados. Eles então usaram a tecnologia CRISPR para "editar" o σ₁ R e σ₂ genes R, de modo que não codificavam mais uma proteína, e descobriram que isso não tinha efeito na diminuição da PrP ^Sc níveis que observaram ao aplicar os medicamentos.

Isso os levou a concluir que σ₁ R e σ₂ R não foram responsáveis ​​pelos efeitos antipríon dessas drogas. Eles então testaram a capacidade dessas drogas de inibir o PrP ^C para PrP ^Sc conversão e descobriram que não tiveram efeito nessas reações livres de células, indicando que outra proteína medeia os efeitos dessas drogas.

Segundo os investigadores, as doenças priónicas têm enormes implicações para a saúde pública, desde a segurança do fornecimento de sangue até à descontaminação adequada dos instrumentos cirúrgicos utilizados na neurocirurgia.

“Do ponto de vista clínico, acreditamos que esta pesquisa revelou propriedades anti-príons de medicamentos que já se mostraram seguros para uso em humanos. Por causa disso, especialmente considerando a ausência de qualquer tratamento eficaz para essas doenças, esses compostos poderiam ser reaproveitado para o tratamento de doenças por príons", disse o autor correspondente David A. Harris, MD, Ph.D., professor Edgar Minas Housepian e presidente de bioquímica e biologia celular da escola.

Essas descobertas aparecem on-line na revista ACS Chemical Neuroscience .

Mais informações: Robert C. C. Mercer et al, Sigma Receptor Ligands Are Potent Antiprion Compounds que agem independentemente da ligação do receptor Sigma, ACS Chemical Neuroscience (2024). DOI:10.1021/acschemneuro.4c00095
Informações do diário: ACS Neurociência Química

Fornecido pela Escola de Medicina da Universidade de Boston