Cientistas desenvolveram uma nova técnica para acelerar a descoberta de medicamentos contra o câncer. A técnica identifica moléculas que podem desligar proteínas perigosas antes que causem estragos que desencadeiam doenças, bloqueando-as de interagir com o DNA de uma célula.
A nova plataforma de descoberta de medicamentos – chamada Transcription Block Survival (TBS) – foi desenvolvida por cientistas das Universidades de Bath e Kent, no Reino Unido, e tem o potencial de acelerar drasticamente a busca por curas de cânceres mortais. Esse avanço também tem implicações mais amplas, pois as proteínas envolvidas no câncer também desempenham um papel central em muitas outras doenças, incluindo osteoporose e doenças inflamatórias como artrite reumatóide e psoríase.

"Identificar processos que podem tornar mais rápido para os cientistas encontrar novos candidatos a medicamentos para doenças graves, como podemos fazer usando TBS, é um grande benefício para a pesquisa", diz o pesquisador principal, professor Jody Mason, que trabalha no Departamento da universidade. de Biologia e Bioquímica.

A descoberta de medicamentos é lenta, cara e complexa. Muitas vezes, os pesquisadores estão em busca de moléculas farmacêuticas que possam se ligar a locais em proteínas causadoras de doenças. Mas a ligação a um local-alvo não é suficiente – uma molécula terapêutica também deve ter a capacidade de desligar a proteína perigosa. Mais importante ainda, deve conseguir fazê-lo em uma célula viva, sem muitos efeitos colaterais.

"Um grande desafio é encontrar maneiras de garantir a perda funcional da atividade proteica prejudicial dentro do ambiente exigente de uma célula", diz o professor Mason.

Ele acrescenta que "usando a abordagem TBS, na primeira passagem, somos capazes de eliminar moléculas que aderem ao alvo da célula, mas que, em última análise, não conseguem eliminar a função da proteína causadora da doença. Ao remover moléculas do processo de triagem que, em última análise, têm pouco ou nenhum valor terapêutico, economizaremos muito tempo e dinheiro."

Embora o TBS possa ser aplicado à descoberta de candidatos a medicamentos para várias doenças, a nova pesquisa do professor Mason se concentra em encontrar moléculas chamadas peptídeos (cadeias curtas de aminoácidos – os blocos de construção das proteínas) que suprimem permanentemente a atividade de uma proteína chamada Ativador Proteína-1 (AP-1). O AP-1 está presente naturalmente no corpo e é importante para "ligar" os genes envolvidos em vários processos celulares, mas quando está fora de controle, torna-se um ator importante no câncer.

Está tudo na encadernação

Os genes funcionam fazendo cópias de si mesmos em um processo conhecido como transcrição. Essas cópias, que assumem a forma de RNA mensageiro (mRNA), transformam a informação genética em proteínas – os blocos de construção da vida que executam as instruções codificadas nos genes. O AP-1 promove o crescimento de células cancerosas primeiro ligando-se a promotores de genes em seções específicas do DNA de uma célula e, em seguida, sequestrando a expressão de genes-chave, ativando-os permanentemente. Em outras palavras, o AP-1 força um gene a produzir mRNA e proteínas correspondentes nas horas e quantidades erradas.

São essas proteínas, quando superexpressas, que estão implicadas na proliferação do câncer. Por outro lado, através da atividade de um peptídeo de combate ao câncer, o AP-1 pode ser impedido de se ligar ao DNA de uma célula, impedindo-o de ativar os genes.

O primeiro autor do estudo, Dr. Andrew Brennan, também do Departamento de Biologia e Bioquímica de Bath, diz que "usando a plataforma de triagem TBS, os pesquisadores podem encontrar peptídeos que se ligam ao AP-1 de forma a garantir que ele não superestimule genes relacionados ao câncer Esses peptídeos podem bloquear a ligação do AP-1 ao DNA ou expulsar o AP-1 de genes com os quais já está emparelhado, permitindo que eles desliguem o sinal cancerígeno em células vulneráveis".

Moléculas de drogas que trabalham duplamente

Técnicas estabelecidas de triagem de drogas já permitem que os cientistas identifiquem peptídeos que combatem o câncer por sua capacidade de se ligar ao AP-1. Uma grande força e característica distintiva da nova técnica de triagem de drogas, no entanto, é que ela permite que os cientistas identifiquem peptídeos que têm uma função dupla:eles podem reconhecer/ligar a AP-1 tanto antes de se ligar ao DNA quanto quando é em um estado ligado ao DNA, liberando o AP-1 do DNA e desligando completamente sua função.

"Esta capacidade de distinguir entre ligantes AP-1 e aqueles que são capazes de desligar a função AP-1 é exclusivo para esta técnica e aborda um problema que até agora tem dificultado a busca de inibidores 'funcionalmente ativos'", diz o professor Mason.

Outra característica distintiva do TBS é que a técnica de triagem acontece dentro de células vivas e sem modificar o alvo da proteína ou a biblioteca de peptídeos com tags (marcadores moleculares que normalmente são adicionados para ajudar no processo de identificação) que podem alterar a função, um problema comum com outras técnicas. A maioria dos métodos de triagem estabelecidos envolve o teste de peptídeos in vitro (ou seja, fora das células vivas), o que significa que a ligação ao alvo é o único fator em consideração. Isso pode resultar em falsos positivos.

"O que você costuma encontrar quando a triagem é feita usando métodos tradicionais é que um peptídeo parece funcionar em uma proteína isolada, mas não tem o mesmo efeito quando usado em um contexto celular, e certamente não garante a perda funcional do proteína", diz o professor Mason.

Neste trabalho, recentemente publicado em JACS Au , o professor Mason e sua equipe examinaram mais de 130.000 peptídeos diferentes para identificar um que seja funcionalmente ativo (vermelho e branco na imagem) no bloqueio potente de AP-1 (azul) de se ligar a sequências de DNA específicas (amarelo). Essa ação bloqueia efetivamente a capacidade do AP-1 de promover a transcrição gênica.

A abordagem patenteada do TBS pode ser aplicada para encontrar moléculas terapêuticas que possam atingir uma ampla gama de proteínas de ligação ao DNA implicadas em doenças. + Explorar mais

Novo método para gerar proteínas de ligação potentes e específicas para novos medicamentos