Por décadas, biólogos moleculares que estudam uma classe de chaperones moleculares conhecidas como proteínas de choque térmico (Hsp70s) têm contado com as Hsp70s encontradas em bactérias como sistema modelo. Agora, um dos especialistas mundiais na molécula e sua equipe relatam que sua investigação sobre se Hsps de células de mamíferos se comportam como as de bactérias revela "variações evolutivas chave" entre elas.

Lila Gierasch, um especialista em Hsp70s da Universidade de Massachusetts Amherst, com sua equipe de pesquisa, relatam que as Hsp70s de células de mamíferos se comportam de maneira bastante diferente das Hsp70s bacterianas. Por causa dos papéis importantes que as Hsp70s desempenham em doenças de enrolamento incorreto de proteínas, como câncer e doenças neurodegenerativas, as novas descobertas "terão um grande impacto em como pensamos sobre as Hsp70s, " ela diz.

Como Gierasch aponta, "Contamos com a versão bacteriana de Hsp70s para estudar por tanto tempo, pensamos que era hora de perguntar se as Hsp70s eucarióticas se comportam como as das bactérias ou não. Afinal, não é muito surpreendente que eles possam ser diferentes porque as bactérias são tão simplificadas e têm menos complexidade funcional do que os eucariotos. "As chaperonas moleculares ajudam as células a manter as proteínas saudáveis, ajudando as proteínas recém-sintetizadas a dobrar em suas estruturas funcionais e protegendo as células de estresses como o calor choque, que danificam as proteínas, Ela adiciona.

"Quero enfatizar que o que aprendemos com as bactérias é absolutamente essencial para entender os membros mais sofisticados da família dos chaperones dos mamíferos. Dissecamos a arquitetura da Hsp70 bacteriana e a relacionamos com suas mudanças estruturais funcionais. Sabíamos a importância das principais interfaces entre domínios funcionais. Notamos que havia variações evolutivas generalizadas nessas interfaces nas Hsp70s de mamíferos. Postulamos que essas variações seriam refletidas na diversificação funcional. "

Os detalhes deste trabalho financiado pelo programa Maximizing Investigators 'Research Awards do NIH aparecem esta semana em Proceedings of the National Academy of Sciences . Os co-autores de Gierasch incluem o pesquisador de pós-doutorado Wenli Meng, a professora assistente de pesquisa Eugenia Clerico e uma estudante de graduação, Natalie McArthur, agora um estudante de graduação em Columbia.

Gierasch explica que as moléculas chaperonas versáteis, conhecidas como ferramentas universais de dobramento de proteínas celulares, interagem com muitos tipos diferentes de proteínas e estão envolvidos em muitas funções celulares. Hsp70s ajudam as proteínas a dobrar, para translocar através das membranas, para montar em complexos, ser alvo de degradação, e para evitar desdobramento e agregação prejudiciais. Eles são considerados centros na rede de controle de qualidade de proteína finamente balanceada da célula por um bom motivo, ela observa.

Os pesquisadores apontam que as Hsp70s realizam essas muitas e variadas funções por um mecanismo conservado que depende de ciclos de ligação modulada por nucleotídeos e liberação de suas proteínas clientes, um processo ao qual Gierasch se refere como "encaixe e desencaixe de domínio". Para examinar os ciclos de encaixe e desencaixe de domínio de Hsps eucarióticos e bacterianos em detalhes, Gierasch e colegas usaram técnicas de dissecção de domínio, ensaios bioquímicos e experimentos especializados de espectrometria de ressonância magnética nuclear.

Eles relatam ter encontrado "diferenças significativas" entre o funcionamento das chaperonas bacterianas e eucarióticas, notavelmente, a Hsp70 bacteriana favorece um estado no qual os dois domínios são "intimamente encaixados significativamente mais" em comparação com as chaperonas eucarióticas mais fracamente ligadas. Gierasch diz, "Na célula bacteriana, o acompanhante pode segurar seu cliente por mais tempo. Imagine mãos segurando uma corda. Na célula eucariótica, parece que a mão está agarrando temporariamente e soltando o tempo todo, enquanto na célula bacteriana a molécula se mantém firme na maior parte do tempo. "

O biólogo molecular especula que pode ser evolutivamente vantajoso para as células eucarióticas ter desenvolvido uma técnica de ligação mais flexível que está aberta para entregar seus clientes para processos posteriores de forma mais rápida e suave. "Pode ser que a função bacteriana seja mais específica e mais estreita, dominado pela biossíntese de proteínas e fornecendo assistência no dobramento. Mas a Hsp70 eucariótica pode ser solicitada a passar seu cliente para parceiros em qualquer uma das várias funções das quais está participando - a Hsp70 não deve segurar muito forte. Se o cliente permanecer em um Hsp70 por muito tempo, não será entregue ao próximo processo, "Gierasch aponta.

"Esses resultados sublinham a sintonia das funções da Hsp70 pela modulação das interfaces alostéricas por meio da diversificação evolutiva, "afirmam os autores, "e também sugerem locais onde a ligação de moduladores de moléculas pequenas pode influenciar a função de Hsp70." Esses insights devem ajudar os pesquisadores a compreender o mecanismo das diversidades funcionais de Hsp70 e projetar moduladores de Hsp70 de pequenas moléculas específicas, eles acrescentam.

Ser capaz de "sintonizar" as Hsp70s é há muito tempo um objetivo dos pesquisadores médicos que buscam formas de tratar doenças como câncer e distúrbios neurológicos. Como explica Gierasch, Contudo, as moléculas da chaperona estão tão intimamente envolvidas com tantos processos celulares que tentar modular qualquer um deles afetará outros processos.

"Se você quer curar o câncer, pode inibir Hsp70s, "ela observa, "mas se você quiser uma terapia para Alzheimer, que é uma doença de dobramento de proteínas, você deseja ativá-los. Nossa nova compreensão mais profunda das Hsp70s eucarióticas pode oferecer uma rota para modulá-las com mais especificidade. Pode nos dar a capacidade de isolar e regular uma função particular. "