A casca da árvore Galbulimima belgraveana, encontrada apenas em florestas tropicais remotas de Papua Nova Guiné e norte da Austrália, tem sido usada por povos indígenas para cura e cerimônia. Um chá feito da casca não apenas induz um estado de sonho, mas também alivia a dor e a febre. Para investigar esses efeitos, os pesquisadores isolaram mais de 40 produtos químicos exclusivos da casca da árvore, mas lutaram para reproduzir os compostos em laboratório ou estudar sua biologia.
Agora, os cientistas da Scripps Research desenvolveram um método para sintetizar um desses produtos químicos conhecidos como GB18. Sua abordagem, descrita online na revista Nature em 12 de maio de 2022, inclui um novo tipo de reação que pode ser útil na síntese de outros produtos químicos. Também permitiu que produzissem GB18 suficiente para estudar seus efeitos nas células cerebrais humanas e descobrir que o produto químico se liga aos receptores opióides – as mesmas moléculas visadas por muitos analgésicos. Enquanto os analgésicos opióides ativam esses receptores, no entanto, o GB18 os desativa – uma função que alguns pesquisadores supõem que poderia ser útil no tratamento da depressão e da ansiedade.

"Isso mostra que a medicina ocidental não dominou o mercado de novas terapêuticas; existem medicamentos tradicionais ainda esperando para serem estudados", diz o autor sênior Ryan Shenvi, Ph.D., professor de química na Scripps Research. "Nossa esperança é que possamos transformar o GB18 em um remédio útil."

Na década de 1950, a Galbulimima belgraveana chamou a atenção de pesquisadores australianos, que começaram a isolar e estudar seus produtos químicos, chamados de alcalóides GB. Alguns alcalóides GB foram encontrados para diminuir o espasmo do músculo liso. Alguns aumentaram a frequência cardíaca, enquanto outros a diminuíram. Um outlier estrutural, GB18, afetou o comportamento do camundongo e parecia ser psicotrópico. Mas sem a capacidade de recriar os compostos em laboratório, era difícil continuar a buscar seu potencial valor terapêutico.

Enquanto alguns membros do laboratório Shenvi recentemente descobriram maneiras de sintetizar outros alcalóides GB—descritos em Ciência em março de 2022 - o estudante de pós-graduação da Scripps, Stone Woo, abordou o GB18. Sua estrutura era particularmente complicada, com um anel químico enfiado em um bolso de difícil acesso, como uma alça de caneca presa ao interior de um copo em vez de do lado de fora. Woo descobriu uma série de etapas químicas, no entanto, que poderiam produzir a estrutura desejada, imitando exatamente a estrutura de GB18 encontrada naturalmente na casca de Galbulimima belgraveana.

"Stone foi capaz de conceber esta bela coreografia para reunir pequenas substâncias químicas para montar a complexa constelação que é o GB18", explica Shenvi. "Ele desenvolveu uma maneira de construir este motivo de anel sem precedentes."

O método que Woo concebeu, de fato, permitia que ele controlasse em qual lado do GB18 o anel poderia ser fixado – uma inovação com implicações para a criação de variantes do GB18, bem como para a realização de outras sínteses químicas envolvendo anéis semelhantes.

"A maneira como conseguimos montar essas conexões moleculares com eficiência pode ser útil em outros contextos", diz Woo.

Uma vez que os pesquisadores tiveram um meio de sintetizar o GB18, eles produziram o suficiente para usar em experimentos de triagem conduzidos pelo National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program, administrado pelo professor Bryan Roth da UNC Chapel Hill. Essas telas revelaram que o GB18 se ligava a dois receptores opióides diferentes no cérebro. Esses receptores nunca haviam sido identificados como alvos de nenhum alcalóide GB e representam os primeiros novos receptores ligados à atividade de Galbulimima belgraveana em mais de 35 anos.

Agora, os pesquisadores estão estudando o impacto biológico exato da ligação do GB18 aos receptores opióides. Embora as drogas opióides envolvidas na epidemia de overdose em andamento ativem esses receptores, o GB18 parece desligá-los. Shenvi diz que isso pode tornar o GB18 útil como antidepressivo ou ansiolítico, mas é necessário mais trabalho para adaptá-lo ao uso humano. + Explorar mais

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