A proteômica baseada em espectrometria de massa é a ciência de big data de proteínas que permite o monitoramento da abundância de milhares de proteínas em uma amostra de uma só vez. Portanto, é uma leitura particularmente adequada para descobrir quais proteínas são alvo de qualquer molécula pequena. Uma equipe de pesquisa internacional investigou isso usando proteômica química.
Os inibidores da histona deacetilase (HDAC) são uma classe de medicamentos usados ​​em oncologia. Uma equipe de pesquisa internacional envolvendo cientistas da Universidade Técnica de Munique (TUM), da Universidade Cornell em Ithaca (EUA), do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) em Heidelberg e da Universidade Martin Luther de Halle-Wittenberg agora investigou os efeitos de alguns HDAC drogas com mais detalhes. Os cientistas pesquisaram se esses epidrugs afetam outras proteínas além dos HDACs que eles são projetados para inibir.

"Para fazer isso, a deconvolução do alvo por proteômica química é o método de escolha. Assim, primeiro criamos novas ferramentas químicas - as chamadas matrizes de afinidade - que nos permitiriam traçar sistematicamente o perfil das HDACs", explica o Dr. Guillaume Médard, líder do grupo para proteômica química na cadeira TUM de Proteômica e Bioanalítica liderada pelo Prof. Bernhard Küster.

Perfil de drogas HDAC por proteômica química

"Eu fiz o perfil de 53 medicamentos e a maioria deles, mas não todos, atingiu o alvo HDAC pretendido", afirmou Severin Lechner, doutorando na TUM School of Life Sciences. "Houve, no entanto, algumas surpresas. Os medicamentos usados ​​em centenas de estudos científicos não foram tão seletivos quanto se supunha. Muitos tinham alvos adicionais que não eram conhecidos anteriormente."

Esses resultados destacam o poder das abordagens proteômicas, pois podem sondar a ligação a milhares de proteínas de uma só vez. Por fim, a equipe identificou várias moléculas com excelente seletividade, tornando-as os inibidores de escolha para futuros estudos científicos.

O cenário alvo dos medicamentos HDAC

"A descoberta mais inesperada foi que o MBLAC2 está fora do alvo para metade das moléculas perfiladas", continua Lechner. Esta proteína não está bem caracterizada. Coincidentemente, a equipe do Prof. Maurine Linder em Cornell pesquisou sobre isso ao mesmo tempo. Os dois grupos colaboraram e confirmaram que a proteína é de fato prejudicada em desempenhar sua função na presença das drogas.

Trabalhando com o grupo do Prof. Michael Pfaffl no TUM, Lechner examinou os efeitos fenotípicos inexplicáveis ​​sugeridos de algumas drogas e provou que a inibição ou knock-down do MBLAC2 leva a um acúmulo de vesículas extracelulares no espaço extracelular. As vesículas extracelulares são pequenas partículas delimitadas por membranas secretadas pelas células e transportadas por todo o corpo para transmitir biomoléculas e informações entre células e tecidos.

Pesquisa fundamental para fazer os epidrugs de amanhã

"Estamos empolgados porque descobrimos um novo jogador neste campo da biologia que abrange principalmente exossomos, que desempenham papéis cruciais em neurologia, imunologia e oncologia", explica Médard. "Estamos agora projetando moléculas que atingem apenas o MBLAC2 para que possamos investigar essa proteína obscura em uma variedade de sistemas modelo".

Este estudo será útil para aqueles que desejam usar inibidores de HDAC para sondagem de biologia ou para uso terapêutico. Ajuda na escolha da ferramenta química certa. É também um valioso conjunto de dados para os químicos medicinais que precisam entender como as estruturas químicas se relacionam com a potência e a seletividade para fazer os epidrugs de amanhã.

A pesquisa foi publicada em Nature Chemical Biology . + Explorar mais

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