Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, continua sendo a principal causa de doença infecciosa em todo o mundo, afetando aproximadamente um quarto da população mundial. O tratamento de infecções é problemático devido ao surgimento de cepas resistentes aos medicamentos; no entanto, a professora da Universidade de Oklahoma, Helen Zgurskaya, especialista em resistência a antibióticos, está liderando pesquisas sobre novos tratamentos terapêuticos potenciais para a doença.
Zgurskaya, professor de pesquisa George Lynn Cross no Departamento de Química e Bioquímica do Dodge Family College of Arts and Sciences, é o autor correspondente do artigo "A atividade de transferência de prótons da MmpL3 reconstituída é modulada por imitadores e inibidores de substrato", publicado em Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Esta é uma das doenças infecciosas mais assustadoras que afetam bilhões de pessoas em todo o mundo", disse Zgurskaya. "Como muitas outras infecções bacterianas, está se tornando mais resistente aos antibióticos. Atualmente, o tratamento exige uma combinação de antibióticos tomados pelos pacientes por seis meses, mas agora imagine que a doença não responde ao tratamento. Estamos sem opções terapêuticas para esta infecção, e precisamos de novos medicamentos. O artigo que publicamos está focado em entender como novos inibidores recentemente descobertos matam o patógeno."

A equipe de pesquisadores, que incluiu Casey Stevens, Ph.D., pesquisador associado de pós-doutorado Svitlana Babii e professor assistente de pesquisa Jitender Mehla, estudou o transportador MmpL3 e seus análogos que são importantes para a fisiologia do Mycobacterium tuberculosis e a descoberta de medicamentos antimicobacterianos. Esses transportadores são críticos para a montagem da membrana externa bacteriana que é necessária para o crescimento bacteriano e resistência a antibióticos. Neste estudo, os pesquisadores purificaram e reconstituíram com sucesso o MmpL3 e seus análogos em membranas artificiais. Eles também geraram uma série de imitadores de substrato e inibidores específicos para esses transportadores e analisaram suas atividades e propriedades.

Os pesquisadores descobriram que todas as proteínas reconstituídas facilitam a translocação de prótons através das membranas, mas os análogos de MmpL3 estudados diferem drasticamente em suas respostas ao pH e interações com imitadores de substrato e inibidores de indol-2-carboxamida. Seus resultados sugerem ainda que alguns inibidores abolim a atividade de transporte de MmpL3 e seus análogos pela inibição da translocação de prótons.

O estudo fornece uma base bioquímica para entender o mecanismo desses transportadores e sua inibição por compostos de pequenas moléculas que facilitarão o desenvolvimento de novos antibióticos eficazes.

Zgurskaya espera que o próximo passo seja usar os métodos e técnicas que a equipe desenvolveu para analisar outros inibidores para identificar aqueles que são mais eficazes, que, esperamos, entrarão em ensaios clínicos.

Para esta pesquisa, a equipe da OU colaborou com cientistas da Colorado State University, da Creighton University e do Georgia Institute of Technology. + Explorar mais

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