Um estudo publicado em Pesquisa Farmacológica revela a estrutura molecular oligomérica do complexo MOR-Gal1R, um componente presente no cérebro que está envolvido nos efeitos analgésicos e viciantes de certos opióides. O estudo conta com a participação dos especialistas Vicent Casadó, Estefanía Moreno e Verònica Casadó-Anguera, do Grupo de Pesquisa em Neurofarmacologia Molecular da Faculdade de Biologia e do Instituto de Biomedicina da Universidade de Barcelona (IBUB).
O estudo é coordenado pelos especialistas Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Boston Northeastern University, Estados Unidos) e Sergi Ferré (National Institute on Drug Abuse, NIH, Estados Unidos). O estudo, baseado no uso de modelos celulares e das principais técnicas biofísicas, bioquímicas e farmacológicas (microscopia de fluorescência de reflexão interna total, TIRF), foi distinguido por seu interesse científico no site do Instituto Nacional de Abuso de Drogas do NIH.

Receptores, macroestruturas e atividade farmacológica

Os receptores Gal1R e MOR pertencem à família de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) que participam da transdução de diferentes sinais celulares e do controle de funções celulares essenciais. Essas estruturas podem formar dímeros - homodímeros ou heterodímeros - que determinam propriedades funcionais e farmacológicas diferentes daquelas dos componentes individuais.

O estudo mostra diferentes evidências in vitro que revelam a preferência dos receptores Gal1R e MOR para formar complexos homodiméricos (MOR-MOR ou Gal1R-Gal1R) em culturas celulares quando expressos separadamente. Quando expressos em conjunto, os complexos tetraméricos (heterotetrâmeros) são formados por homodímeros de ambos os receptores (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R).

“Essa estrutura heterotetramérica é ainda mais complexa porque quando os homodímeros de ambos os receptores se unem para formar o macrocomplexo MOR-MOR, a interação e a sinalização correspondente são mantidas por meio de sua proteína G característica (a proteína G inibidora da adenilato ciclase ou Gi), " diz Vicent Casadó, membro do Departamento de Bioquímica e Biomedicina Molecular e do IBUB.

"No entanto, Gal1R-Gal1R troca sua proteína G inibitória característica pela proteína G estimuladora de adenilil ciclase (Gs). Este complexo oligomérico de ordem superior contém mais de 10 subunidades de proteína considerando os quatro receptores, as duas proteínas G heterotriméricas e o adenilil enzima ciclase na qual ambas as proteínas G atuam para regular para cima ou para baixo os níveis intracelulares do mensageiro AMP cíclico", acrescenta o especialista. Determinar as características moleculares dessa macroestrutura explicaria o mecanismo molecular pelo qual o neuropeptídeo galanina —que possui propriedades neurotróficas e neuroprotetoras— causa uma diminuição na liberação de dopamina no núcleo accumbens induzida por opióides, conforme descrito pela mesma equipe (Revista de Neurociência , 2016).

"Isso seria possível porque quando o ligante Gal1R se liga ao heterômero, ele ativa a proteína Gs, que interage com a mesma adenilil ciclase que foi inibida pela proteína Gi ativada por MOR, neutralizando os efeitos secundários que os ligantes opióides têm na ativando os receptores MOR na área tegmental ventral", diz a pesquisadora Estefanía Moreno, membro do Departamento de Bioquímica e Biomedicina Molecular do IBUB.

Procurando por novas drogas não viciantes

Em estudos anteriores, a equipe da Faculdade de Biologia e do IBUB já havia demonstrado que a maior proporção de efeitos analgésicos – e não eufóricos – da administração de metadona tornam esse composto a opção não viciante mais indicada para o tratamento da dor crônica (Jornal de Investigação Clínica , 2019). Isso pode ser explicado pelo fato de a metadona atuar preferencialmente nos receptores MOR quando estes não formam heterômeros com os receptores Gal1R e, portanto, seu efeito é principalmente periférico.

"Agora, conhecer essa macroestrutura tetramérica do complexo receptor - além das capacidades diferenciais dos ligantes opióides para ativar MOR dependendo da formação de complexos oligoméricos com outros receptores - facilitará o projeto futuro de drogas opióides que podem se ligar com maior afinidade ou pode se ligar de forma mais eficaz às vias de sinal com homodímeros de receptores mu-opióides do que com os heterotetrâmeros MOR-Gal1R", observa a pesquisadora Verònica Casadó-Anguera.

Especificamente, trata-se de fármacos receptores μ-opióides capazes de discriminar entre homodímeros desses compostos e seus heterotetrâmeros com receptores de galanina. "Também é possível desenhar uma estratégia que combine ligantes opióides com ligantes Gal1R que se ligam ao heterotetrâmero e inibem a ativação do sistema dopaminérgico e, portanto, a dependência. Assim, espera-se que essas terapias tenham um efeito analgésico maior e menos viciante atividade", concluiu a equipe de pesquisa. + Explorar mais

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