A Scripps Research e a Universidade da Califórnia, em Los Angeles, desenvolveram métodos para modificar uma ampla classe de compostos químicos que são comumente usados para construir moléculas de drogas. A imagem mostra como essa edição molecular via ativação C-H funcionaria em qualquer local do composto e em qualquer ordem. Crédito:Scripps Research
Químicos da Scripps Research e da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, desenvolveram métodos para a modificação precisa e flexível de uma ampla classe de compostos químicos chamados aza-arenos bicíclicos, que são comumente usados para construir moléculas de drogas.
A conquista histórica, relatada em 9 de agosto de 2022, na
Natureza , reflete uma nova abordagem poderosa que geralmente oferece um design molecular muito mais fácil e flexível, permitindo que os químicos sintetizem inúmeros produtos químicos – incluindo potenciais medicamentos de sucesso – que antes estavam fora de alcance.
"Esses novos métodos efetivamente dão aos químicos um kit de ferramentas unificado, prático e de 'edição molecular' em estágio avançado para modificar aza-arenos bicíclicos em locais desejados em qualquer ordem desejada - expandindo enormemente a diversidade de drogas e outras moléculas úteis que podem ser construídas a partir desses compostos de partida populares", diz o co-líder do estudo Jin-Quan Yu, Ph.D., o Bristol Myers Squibb Endowed Chair em Química e Frank e Bertha Hupp Professor de Química na Scripps Research.
Yu e seu laboratório colaboraram na pesquisa com o laboratório de Kendall Houk, Ph.D., Distinguished Research Professor no Departamento de Química e Bioquímica da UCLA. Os primeiros autores do estudo foram os pesquisadores de pós-doutorado Zhoulong Fan, Ph.D., e Xiangyang Chen, Ph.D., dos laboratórios Yu e Houk, respectivamente.
Construir moléculas orgânicas com técnicas de química de laboratório, uma prática conhecida como síntese orgânica, sempre foi mais desafiadora do que construir coisas em escala macro. Na escala molecular, como os conjuntos de átomos se movem e se ligam uns aos outros é governado por uma mistura de forças altamente complexa. Embora os químicos tenham desenvolvido centenas de reações que podem transformar compostos iniciais em outros compostos, eles carecem de kits de ferramentas para modificar centros de carbono generalizados contendo apenas ligações carbono-hidrogênio.
O objetivo ambicioso, ou "Santo Graal", de muitos químicos sintéticos tem sido desenvolver métodos de edição molecular flexíveis e universais que modifiquem o maior número possível de átomos de carbono em qualquer local, quebrando as ligações carbono-hidrogênio nas moléculas iniciais. Especificamente, os químicos sintéticos queriam, de uma maneira simplificada e fácil, modificar o átomo de sua escolha - normalmente carbono - na espinha dorsal de uma determinada molécula orgânica e modificar mais de um desses átomos de carbono na molécula e, em qualquer ordem.
Essa habilidade tornaria a construção de novas moléculas tão simples quanto criar uma frase alterando palavras individuais à vontade. Mas a dificuldade de conceber reações que podem direcionar uma modificação a um átomo específico, e não a outros que podem ser virtualmente idênticos em termos químicos tradicionais, tende a fazer o conceito de edição molecular parecer um sonho impossível.
O novo método transformou esse sonho em realidade, pelo menos no que diz respeito a uma das classes mais comuns de moléculas iniciais usadas pelos químicos farmacêuticos. Os aza-arenos bicíclicos são moléculas orgânicas relativamente simples que incluem duas estruturas em forma de anel, feitas principalmente de átomos de carbono, mas com pelo menos um átomo de nitrogênio. Uma miríade de medicamentos existentes e compostos naturais medicamente relevantes são construídos a partir de andaimes bicíclicos de aza-areno.
Os novos métodos permitem que os químicos modifiquem seletivamente vários átomos de carbono, quando estão ligados a átomos de hidrogênio simples, em vários locais em aza-arenos bicíclicos. A modificação flexível desses locais permite estruturas novas e potencialmente relevantes do ponto de vista farmacêutico que anteriormente eram difíceis de sintetizar.
Os novos métodos são variantes de uma abordagem chamada funcionalização CH (carbono-hidrogênio):removendo um átomo de hidrogênio padrão de um átomo de carbono e substituindo-o por um conjunto mais complexo de átomos. A funcionalização CH é conceitualmente a maneira mais direta de adicionar complexidade a uma molécula inicial, e o laboratório Yu é conhecido por suas muitas inovações neste campo.
Os novos métodos empregam moléculas auxiliares especialmente projetadas chamadas de moldes de direcionamento que se tornam reversivelmente ancoradas à molécula inicial e, como guindastes de construção, direcionam eficientemente a funcionalização do CH nos locais desejados. Os moldes são considerados "catalíticos" porque direcionam as reações, mas não são consumidos por elas, e assim continuam a funcionar sem a necessidade de reabastecimento constante.
"Um aspecto fundamental de nossa nova abordagem é que os modelos direcionam a funcionalização do CH não com base em critérios eletrônicos tradicionais, mas na distância e na geometria do caminho até o alvo", diz Yu.
O novo conjunto de técnicas deve ser fácil de usar para os químicos e deve ser adotado rapidamente pela indústria farmacêutica e outras indústrias de base química, acrescenta.
"Também esperamos em breve ampliar essa abordagem para outras classes de compostos iniciais", diz Yu.
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