Inibidor de quinase de PDGFR encontrado para proteger contra morte séptica por meio da regulamentação de BTLA
A, Mapa de calor representando o efeito de inibidores da biblioteca de drogas no nível de expressão de BTLA em células RAW264.7 por Western blotting nas células. As 10 principais drogas que inibem (esquerda) e aumentam (direita) a expressão de BTLA são anotadas. B, Estrutura do composto identificado para aumentar a atividade de BTLA. C, coloração de imunofluorescência de tecidos do baço nos camundongos do grupo CLP e CLP+CP-673451 conforme avaliado com anti-BTLA (vermelho). Os núcleos são corados com DAPI (azul). Barra de escala, 20μm/50μm. A citometria de fluxo foi usada para detectar a expressão de BTLA em células T CD4+, células T CD8+ e células B no baço um dia após a sepse. D, Gráfico de barras comparando medições de mRNA de BTLA em amostras de baço de camundongo dos grupos CLP e CLP+CP-673451 no 1º e 3º dias após a sepse. **, P <0,01. E, Análise da taxa de sobrevivência de camundongos modelo CLP tratados com ou sem CP-673451. Crédito:Science China Press
Em um estudo liderado pelo Dr. Jianxin Jiang (Institute of Department of Trauma Medical Center, Daping Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Army Medical University), uma equipe examinou uma biblioteca de inibidores de quinase altamente seletivos e descobriu que O CP-673451 pode regular a expressão de BTLA em imunócitos e reduzir a mortalidade relacionada à sepse.
A equipe também descobriu que o tratamento com CP-673451 melhorou principalmente a expressão de BTLA em CD4
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T, CD8
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Células T e células B. O tratamento com CP-673451 foi associado à redução da lesão pulmonar induzida pela sepse, como infiltração de células inflamatórias e septos alveolares espessados foram significativamente reduzidos.
A administração de CP-673451 pode reduzir significativamente a liberação de enzimas no coração, rim e fígado em camundongos sépticos. Além disso, a administração de CP-673451 também reduziu a apoptose de células imunes. Em conclusão, CP-673451 pode reduzir a taxa de mortalidade de camundongos sépticos, protegendo a função de órgãos vitais e reduzindo a apoptose de células imunes.
Para elucidar ainda mais o mecanismo pelo qual o CP-673451 reduz a mortalidade na sepse, os pesquisadores observaram seu efeito na liberação de citocinas. A concentração sérica de IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α diminuiu significativamente após o tratamento com CP-673451 em camundongos sépticos. Além disso, a liberação de quimiocinas, como CCL1, CCL2, CCL7 e CXCL13, também foi significativamente reduzida após o tratamento com CP-673451 em camundongos sépticos.
A, Níveis séricos de citocinas de controle, camundongos do grupo CLP tratados com CLP e CP-673451 (CLP+CP-673451) foram detectados por kits de matriz de citocinas no 1º e 3º dias após a sepse. As citocinas marcadas em vermelho foram elevadas após CLP, mas significativamente reduzidas após o tratamento com CP-673451. As citocinas marcadas com azul diminuíram após CLP e tratamento com CP-673451. B, liberação de CXCL13 testada usando ensaio imunoenzimático (ELISA) de controle e CLP com ou sem tratamento com CP-673451 no 1º e 3º dias após a sepse. C, liberação de CXCL13 testada por ELISA em amostras de soro de pacientes com sepse e voluntários saudáveis. *, P<0,05; **, P<0,01. D, os níveis séricos de citocinas e quimiocinas de camundongos de controle e CLP tratados com ou sem CP-673451 foram detectados pelo chip líquido Luminex. Crédito:Science China Press
Esses resultados sugeriram que o inibidor seletivo de quinase PDGFR CP-673451 pode inibir a quimiotaxia de células T e B inibindo a liberação de quimiocinas como CXCL13, CCL1, CCL2 e CCL7, reduzindo assim a liberação de citocinas pelos dois grupos de células imunes ao sangue periférico. Consequentemente, o CP-673451 aliviou a tempestade de citocinas e diminuiu a mortalidade da sepse. Portanto, o estudo forneceu um novo alvo terapêutico e um novo composto eficaz para a sepse.
A pesquisa foi publicada na
Science China Life Sciences .
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