p Piperlongumina, um composto químico encontrado na planta de pimenta longa indiana (Piper longum), é conhecido por matar células cancerosas em muitos tipos de tumor, incluindo tumores cerebrais. Agora, uma equipe internacional, incluindo pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, iluminou uma maneira pela qual a piperlongumina funciona em modelos animais - e confirmou sua forte atividade contra o glioblastoma, um dos tipos de câncer no cérebro menos tratáveis. p Os pesquisadores, cujas descobertas foram publicadas este mês em ACS Central Science , mostrou em detalhes como a piperlongumina se liga a - e impede a atividade de - uma proteína chamada TRPV2, que é superexpresso no glioblastoma de uma forma que parece conduzir a progressão do câncer. Os cientistas descobriram que o tratamento com piperlongumina reduziu radicalmente os tumores de glioblastoma e estendeu a vida em dois modelos de camundongos desse câncer. e também destruiu seletivamente células de glioblastoma retiradas de pacientes humanos.

p "Este estudo nos dá uma imagem muito mais clara de como a piperlongumina atua contra o glioblastoma, e, em princípio, nos permite desenvolver tratamentos que podem ser ainda mais potentes, "disse a co-autora sênior do estudo, Vera Moiseenkova-Bell, Ph.D., um professor associado de Farmacologia e diretor do Laboratório de Recursos de Microscopia Eletrônica e do Centro Beckman para Microscopia Eletrônica Cryo na Penn Medicine.

p O estudo foi uma colaboração liderada pelo laboratório do co-autor sênior Gonçalo J. L. Bernardes, DPhil, do Instituto de Medicina Molecular, Universidade de Lisboa e Universidade de Cambridge.

p "Estamos entusiasmados com a perspectiva de trazer nossas descobertas da bancada para a cabeceira para causar um impacto real na saúde das pessoas que sofrem com esta doença horrenda, "Disse Bernardes.

p O projeto começou como uma ampla investigação de como a piperlongumina exerce um efeito anticâncer. Bernardes e colegas usaram uma estratégia de aprendizado de máquina avançada para determinar que o composto provavelmente interage com uma família de proteínas chamadas canais de íons TRP.

p Canais de íons são minúsculos tubos moleculares que normalmente ficam dentro das membranas celulares e permitem fluxos de entrada ou saída de moléculas carregadas (íons), como o cálcio, potássio, e sódio. Os canais geralmente são sensíveis a algum estímulo - uma classe de produtos químicos, força mecânica, ou temperatura, por exemplo, que abre ou fecha os canais, regulando efetivamente o fluxo de íons. Experimentos iniciais de Bernardes e colegas revelaram que a piperlongumina atua como um inibidor - um canal mais próximo - de um tipo de canal de íon TRP chamado TRPV2, que existe em muitos tipos de células, mas tem funções que não são bem compreendidas.

p Os pesquisadores então se voltaram para Moiseenkova-Bell, cujo laboratório é especializado em microscopia crioeletrônica (crio-EM) e tem profunda experiência no uso dessa tecnologia para determinar os detalhes estruturais de alta resolução dos canais de íons TRP. Ela e sua equipe conseguiram mostrar exatamente onde a piperlongumina se liga ao TRPV2 para inibir sua atividade.

p Bernardes e colegas, em outro conjunto de experimentos, examinou uma ampla gama de cânceres e determinou que o glioblastoma multiforme, a forma mais comum de câncer no cérebro e notoriamente difícil de tratar, superexpressa TRPV2 e é altamente sensível à sua perda. Além disso, eles relacionaram níveis mais elevados de TRPV2 a maior agressividade no tumor e pior prognóstico para o paciente.

p Cânceres cerebrais, como o glioblastoma, são difíceis de tratar com medicamentos comuns, em parte porque as moléculas dos medicamentos geralmente não passam facilmente da corrente sanguínea para o cérebro. A equipe, portanto, desenvolveu um andaime do tipo hidrogel que poderia ser preenchido com piperlongumina e implantado. Eles mostraram em dois modelos diferentes de ratos glioblastoma que seu andaime cheio de piperlongumina, que libera piperlongumina na área de um tumor por cerca de oito dias de cada vez, destruiu os glioblastomas quase completamente e estendeu a sobrevivência do camundongo além da dos camundongos não tratados. Os pesquisadores obtiveram resultados semelhantes contra células de glioblastoma de pacientes humanos.

p Bernardes e colegas agora estão trabalhando para desenvolver sua abordagem em outros estudos pré-clínicos, com a esperança de um dia testá-lo em ensaios clínicos com pacientes com glioblastoma. Além disso, As descobertas estruturais de Moiseenkova-Bell permitirão aos pesquisadores fazer experiências com piperlongumina e versões modificadas dela para desenvolver um inibidor ainda mais forte e seletivo do TRPV2.

p Moiseenkova-Bell e seu laboratório também estão investigando os mecanismos moleculares do bloqueio do TRPV2 e, de maneira mais geral, o que o TRPV2 faz no corpo humano.