A enzima colina acetiltransferase (ChAT) catalisa a síntese do neurotransmissor acetilcolina e pode ser uma molécula alvo para produtos farmacêuticos. Uma equipe de pesquisa sueca determinou agora o mecanismo pelo qual o arylvinilpiridínio (AVP), uma classe conhecida de inibidores de ChAT, funções. Conforme relatam no jornal Angewandte Chemie , A ChAT fabrica o próprio agente ao anexar a coenzima A (CoA) ao AVP.

A acetilcolina transmite impulsos nervosos nas sinapses, entre outras coisas. Mudanças na quantidade ou atividade de ChAT, que produz acetilcolina a partir da colina e acetilcoenzima A (AcCoA), foram observados em uma variedade de doenças, como a doença de Alzheimer, esquizofrenia, interrupção congênita da condução do sinal entre os nervos e músculos, e infecções virais crônicas. Além disso, a inibição da ChAT pode servir como um tratamento eficaz para o envenenamento por neurotoxinas organofosforadas.

A data, inibidores de ChAT adequados não estiveram disponíveis. Os compostos de arylvinilpiridínio (AVPs) foram bons inibidores in vitro, mas seu perfil farmacológico mostrou-se inconsistente. Uma equipe da Agência Sueca de Pesquisa de Defesa e da Universidade de Umeå (Suécia) liderada por Fredrik Ekström conseguiu esclarecer o mecanismo de inibição de AVPs e fornecer informações que poderiam ser usadas como base para o desenvolvimento de inibidores de ChAT com melhor eficácia e bioatividade.

Os pesquisadores foram capazes de demonstrar que os verdadeiros agentes bioativos não são os próprios AVPs, mas o aduto que eles formam com CoA. A conexão desses dois componentes é realizada pelo próprio ChAT. A enzima constrói seu próprio inibidor a partir de um precursor exogênico (AVP) e um co-substrato endogênico (CoA). A reação é uma hidrotiolação incomum, que forma uma ligação entre o grupo tiol do CoA e o grupo vinil do AVP.

Os domínios de ligação e catalítico no ChAT formam um "túnel" estreito que atravessa a enzima. Estudos cristalográficos de raios-X de ChAT humano na presença de CoA e AVP mostraram que o aduto inibidor está embutido profundamente dentro deste túnel. As interações com bolsas hidrofóbicas perto do local de ligação da colina têm efeitos significativos na força dos inibidores de ChAT.

Os pesquisadores esperam que suas descobertas permitam o desenvolvimento de novos inibidores de ChAT com maior resistência e duração da atividade.