p Imagine tentar lançar um alvo quando o alvo de dardos está enterrado dentro de uma caixa amassada. Esse é o desafio enfrentado pelos cientistas que trabalham para fazer novos remédios para algumas doenças "intragáveis", incluindo um tipo de câncer de mama metastático. p Os cientistas referem-se a doenças como intratáveis ​​quando seus alvos estão em uma molécula de proteína que se dobra para dentro, ou de uma forma que proteja o sítio ativo de possíveis tratamentos.

p Lidando com este problema de proteínas não passíveis de remédio, uma equipe de cientistas da Scripps Research inventou uma ferramenta que ignora completamente as proteínas estranhas, e, em vez disso, modifica os elementos envolvidos em sua construção e regulamentação. Esta nova ferramenta, chamado Chem-CLIP-Fragment Mapping, concentra-se em RNA, moléculas que leem genes e ajudam a construir proteínas, entre outras funções.

p Os RNAs não eram vistos como alvos de drogas até recentemente, devido a desafios que incluem uma existência curta, forma mutável, e uma gama limitada de blocos de construção. A nova ferramenta de descoberta de drogas de RNA, descrito na edição de segunda-feira do Proceedings of the National Academy of Sciences , aborda estes e outros desafios para permitir a rápida descoberta e otimização de compostos de direcionamento de RNA, diz o químico Matthew Disney, Ph.D., da Scripps Research, Flórida.

p "Isso nos permite lidar com problemas de reconhecimento molecular muito difíceis para nos permitir fazer medicamentos de chumbo em várias indicações, "Disney diz." Isso abre um grande potencial para redefinir o que é realmente 'indestrutível'. "

p Disney e a primeira autora Blessy Suresh, um estudante de graduação em seu laboratório, demonstrar o poder da ferramenta identificando um composto medicinal que atua em um alvo importante do câncer de mama. Seu artigo, "Uma abordagem geral baseada em fragmentos para identificar e otimizar ligantes bioativos direcionados ao RNA, "foi escrito em colaboração com o químico de pesquisa Scripps Christopher Parker, Ph.D.

p O sistema se adapta a um avanço recente na descoberta de drogas direcionadas a proteínas, que usa uma ligação fraca, fragmentos químicos semelhantes a drogas para revelar modelos promissores. Aqui, os fragmentos são "funcionalizados, "ou anexado a tags e módulos sensíveis à luz, permitindo que eles sejam vistos e identificados, uma estratégia de segmentação de proteínas originalmente desenvolvida por Parker como um pós-doutorado no laboratório do bioquímico da Scripps Research Benjamin Cravatt, Ph.D. A chave para o uso do sistema com RNA são as tecnologias e bancos de dados construídos no laboratório da Disney ao longo de uma década.

p "Isso é o que a Scripps Research é, desenvolvemos ferramentas, "diz Parker, agora professor assistente da Scripps Research, Flórida. "Nosso ambiente colaborativo nos permite fazer isso."

p O sistema Chem-CLIP-Frag-Map acelera o esforço de descoberta de drogas porque revela várias oportunidades de ligação, e, portanto, modificar, os alvos de RNA, Disney explica. Isso ajuda os cientistas a projetar e otimizar medicamentos em potencial para se ligarem mais firmemente, seja mais específico, e menos propenso a ter efeitos colaterais fora do alvo, desde o começo, economizando tempo.

p "Essas duas coisas se ligam cooperativamente, e assim o todo é melhor do que as partes, "Disney diz.

p Para seu estudo de prova de conceito, a equipe de pesquisa Scripps usou a ferramenta Chem-CLIP-Frag-Map para encontrar compostos para microRNA-21, um RNA chave envolvido no câncer de mama triplo-negativo, um tipo agressivo de câncer de mama que carece de tratamentos direcionados com precisão.

p "O sistema nos ajudou a otimizar os fragmentos para projetar complexos bioativos com maior seletividade e potência em comparação com os fragmentos iniciais, "Suresh diz." Fomos capazes de rastrear 460 sondas baseadas em fragmentos em apenas algumas horas. Esse método de triagem pode ser facilmente ampliado para um formato de rendimento muito mais alto. "

p A ferramenta Chem-CLIP-Frag-Map usa um módulo sensível à luz denominado grupo diazirina que se liga covalentemente ao RNA com exposição à luz ultravioleta.

p "Este é um produto químico que tem uma atração fraca como um ímã por outras moléculas próximas. Então, quando é colocado perto de proteínas associadas a doenças, ou agora RNAs, pode assim ligar-se a eles, revelando a forma que um medicamento precisaria assumir para se ligar a essa proteína ou RNA associado à doença, "Disney explica.

p A maioria das pessoas com diagnóstico de câncer de mama responde a um medicamento de precisão, como aqueles que agem sobre os hormônios estrogênio ou progesterona, ou aqueles que têm como alvo uma proteína chamada HER2. Pessoas cujo câncer não se enquadra em nenhuma dessas categorias são chamadas de "triplo negativo". O câncer de mama triplo-negativo afeta de 10 a 15% de todas as pessoas com diagnóstico de câncer de mama. Os cânceres de mama triplo-negativos tendem a ser mais agressivos, e tem um prognóstico pior, já que algumas proteínas-chave foram consideradas intransponíveis.

p A nova ferramenta de descoberta de drogas mostra que a falta de remédio não precisa acabar com a busca por tratamentos de precisão, Disney diz.

p "Para cada proteína codificada no DNA humano, existem 75 ou 80 tipos de RNA codificados, portanto, esta nova ferramenta oferece uma grande esperança para praticamente todas as doenças agora consideradas 'intratáveis, 'incluindo câncer de mama triplo-negativo, "Disney diz.