Os químicos desenvolvem uma estrutura para permitir a síntese eficiente de moléculas densas em informações
p Crédito:ACS
p Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research desenvolveu uma abordagem teórica que pode facilitar o processo de tornar altamente complexo, moléculas compactas. p Essas moléculas são frequentemente encontradas em plantas e outros organismos, e muitos são considerados pontos de partida desejáveis para o desenvolvimento de novos medicamentos em potencial. Mas eles também tendem a ser altamente desafiadores para os químicos construírem e modificarem em laboratório - um processo chamado síntese.
p A equipe usou modelagem por computador e uma estrutura teórica centrada no conceito de "densidade de informação" para iluminar os princípios da química subjacentes à síntese de 2019 da molécula bilobalida, que é produzido nas folhas da árvore ginkgo, Ginkgo biloba. Bilobalide é uma molécula particularmente complexa e compacta que se mostrou promissora como uma droga neurológica ou psiquiátrica em potencial.
p Os cientistas acreditam que os frutos teóricos de seu novo estudo, publicado no
Jornal da American Chemical Society , permitirá que os químicos elaborem sínteses mais eficientes de tais moléculas naturais desafiadoras - potencialmente abrindo um novo reino de compostos bioativos poderosos para desenvolvimento em medicamentos e outros produtos.
p "Quando inicialmente alcançamos nossa síntese de bilobalídeo, estávamos essencialmente seguindo nossa intuição, mas neste novo estudo nos aprofundamos para entender como a química realmente funciona e desenvolvemos princípios que pensamos que podem ser aplicados a outros desafios na síntese orgânica, "diz Ryan Shenvi, Ph.D., professor de química da Scripps Research e autor sênior do estudo.
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Criação de um composto natural valioso
p Bilobalide - que evoluiu na árvore ginkgo, provavelmente protege suas folhas de insetos - bloqueia um receptor de células nervosas de inseto chamado RDL. O fato de que a molécula mata insetos, mas parece bastante segura em mamíferos e se dissipa rapidamente no meio ambiente, atraiu o interesse pela proteção segura das lavouras.
p Bilobalide é uma grande promessa para uso medicinal, com evidências de que é relativamente seguro para humanos. Ele bloqueia os receptores de células cerebrais humanas chamados receptores GABAA, que são primos evolutivos dos receptores RDL de insetos. Um estudo intrigante de 2007 descobriu que o composto pode reverter déficits cognitivos e de memória em camundongos com uma condição neurológica que modela a síndrome de Down humana. enquanto outros estudos sugerem que pode proteger as células cerebrais de certos tipos de danos.
p Embora o bilobalido natural seja sintetizado por enzimas especializadas nas células da árvore ginkgo, os químicos gostariam de poder fazer isso no laboratório com técnicas de química orgânica. Desta maneira, eles poderiam obter grandes quantidades do composto e modificá-lo para explorar e otimizar suas propriedades.
p Mas a síntese do bilobalide sempre foi um grande desafio para os cientistas, porque a molécula compacta um conjunto relativamente complexo de átomos - incluindo oito oxigênios reativos - em uma estrutura química ímpar e altamente compacta. Se eles pudessem superar esse desafio, os químicos teriam uma maneira de fazer moléculas de valor potencialmente enorme.
p "Quando você tem uma complexidade que é condensada nessa medida, você começa a ver propriedades emergentes interessantes, "Shenvi diz.
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'Densidade de informação' traz uma compreensão profunda
p No estudo, Shenvi e seus colegas avaliaram sua síntese de bilobalida em 11 etapas, alcançado em 2019, bem como duas sínteses de bilobalídeos mais longas que foram publicadas anteriormente.
p Com a ajuda da modelagem computacional do colaborador Kendall Houk, Ph.D., o Saul Winstein Distinguished Research Chair in Organic Chemistry na UCLA, e uma teoria formal de "conteúdo de informação molecular" publicada em 2016 pelo pesquisador alemão Thomas Böttcher, eles desenvolveram um conceito de "densidade de informação" - essencialmente, complexidade dividida pelo volume molecular - e usado para analisar as sínteses dos bilobalídeos.
p Sua análise mostrou que o bilobalide, mesmo em comparação com outros derivados naturalmente, moléculas compactas e biologicamente ativas, tem uma densidade de informação muito alta, e que seu conteúdo de informação vem principalmente de seus átomos de oxigênio e estrutura de carbono assimétrica.
p O trabalho revelou que a síntese de bilobalide do laboratório de Shenvi foi eficiente devido ao acoplamento de fragmentos - fundindo moléculas já complexas que contêm oxigênio - e depois fazendo modificações cuidadosas para superar as propriedades emergentes incomuns do sistema.
p Os princípios da química que a equipe desenvolveu dão sentido à sua síntese de bilobalídeos e sua maior eficiência em relação às sínteses anteriores, mas também são aplicáveis a muitos outros problemas não resolvidos envolvendo a síntese de moléculas naturais, dizem os pesquisadores.
p Como parte do trabalho, co-autor Stefano Forli, Ph.D., escreveu um script de computador na linguagem de codificação Python para automatizar o cálculo de informações moleculares, que pode ser trabalhoso, a uma taxa de mais de 100, 000 moléculas por minuto. (O script está disponível para download.) Forli é professor assistente no Departamento de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa da Scripps Research.
p Pesquisadora colaboradora Marisa Roberto, Ph.D., professor do Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research, estudou a atividade do bilobalide e de outra molécula densa em informações, jiadifenolida, que a equipe de Shenvi também sintetizou recentemente. Em estudos de roedores, ela descobriu que tanto o bilobalide quanto o jiadifenolide mostraram-se promissores como bloqueadores de GABAA relativamente potentes e seguros, sugerindo o potencial para ser traduzido em drogas para condições psiquiátricas envolvendo atividade GABAA anormal.
p "O sistema GABA é dramaticamente alterado em distúrbios neuropsiquiátricos, como alcoolismo e outras formas de dependência, para o qual um ou ambos os compostos podem um dia se provar úteis, "Roberto diz.