p Os pesquisadores do NUS identificaram enzimas modificadoras pós-tradução em bactérias que podem criar uma nova família de peptídeos cíclicos para novas terapêuticas. p Os peptídeos cíclicos são uma classe bem conhecida de moléculas que possuem uma gama de atividades biológicas, incluindo antibacteriana, propriedades imunossupressoras e anticancerígenas. O desafio de criar novos tipos de peptídeos cíclicos está na descoberta de novas reações catalíticas por síntese química ou pelo uso de enzimas. Uma estratégia para conseguir isso envolve a formação de ligações carbono-carbono (C-C). Contudo, As reações de formação de ligações C-C em ligações de carbono-hidrogênio (C-H) não ativadas são difíceis porque essas posições são inertes, e a seletividade não é fácil de controlar. A superação dessas barreiras permitirá a criação de uma nova gama de peptídeos cíclicos de forma eficiente e previsível.

p A equipe de pesquisa liderada pelo Prof Brandon Morinaka do Departamento de Farmácia, A NUS encontrou reações catalisadas por um conjunto de enzimas modificadoras pós-tradução de várias bactérias que podem ser usadas para desenvolver moléculas de drogas importantes. Essas enzimas podem catalisar a formação de um C (aril) -C ( sp ³ ) ligação entre as cadeias laterais de dois aminoácidos. Este arranjo molecular é a característica definidora de uma classe de produtos naturais denominados triceptídeos (três resíduos nos peptídeos ciclofanos) (veja a figura). A reação de fechamento do anel resulta na formação de ciclofanos peptídicos tensos. Embora essas enzimas sejam codificadas em várias centenas de genomas bacterianos, sua função e seus produtos finais permaneceram amplamente desconhecidos.

p Essas enzimas oferecem uma nova estratégia para a modificação de peptídeos e podem ser aplicadas para gerar peptídeos terapêuticos que apresentam ligação única a alvos moleculares. A ciclização de peptídeos é uma estratégia geral usada na natureza e na química sintética para prevenir a degradação pelas enzimas digestivas. A prevenção da degradação é um atributo essencial necessário para que as drogas atinjam seu alvo e representa um obstáculo ao uso de peptídeos como drogas.

p Essas enzimas são capazes de instalar os anéis em uma variedade de padrões com diferentes aminoácidos. Isso significa que a variedade de produtos é potencialmente grande e pode ser aplicada a diversos alvos na descoberta de medicamentos. Descobriu-se que diversas bactérias de uma variedade de microbiomas codificam as enzimas formadoras de ciclofano. A diversidade de produtos sugere que os ciclofanos peptídicos são mais prevalentes do que se conhecia anteriormente e podem conferir um uso ou função geral entre essa classe de produtos naturais.

p A equipe planeja produzir produtos naturais de tríceptídeos adicionais e entender o mecanismo enzimático. Seus objetivos de longo prazo são gerar uma ampla gama de produtos de ciclofano peptídeo que podem ser usados ​​como um ponto de partida para direcionar doenças de interesse.

p Prof Morinaka disse, "As enzimas formadoras de ciclofano pós-tradução oferecem um novo método para a criação de diversos peptídeos cíclicos que fornecem novas oportunidades em engenharia de peptídeos e descoberta de drogas."