A resistência aos antibióticos é uma das ameaças à saúde pública mais urgentes do mundo. Só nos Estados Unidos, dezenas de milhares de mortes resultam a cada ano de cepas resistentes a medicamentos de bactérias comuns, como Staphylococcus aureus e Enterococcus faecium, que pode causar infecções adquiridas em hospitais virtualmente intratáveis. Perigosamente, poucas novas classes de antibióticos estão sendo desenvolvidas para combater infecções que se tornaram resistentes aos tratamentos tradicionais, e trazer novos medicamentos ao mercado pode levar décadas.

Os pesquisadores da UC San Francisco estão lidando com a resistência aos antibióticos usando uma abordagem diferente:redesenhar as moléculas de antibióticos existentes para evitar os mecanismos de resistência de uma bactéria. Ao conceber um conjunto de peças moleculares de Lego que podem ser alteradas e unidas para formar moléculas maiores, os pesquisadores criaram o que eles esperam ser a primeira de muitas "reconstruções" de drogas que foram engavetadas devido à resistência aos antibióticos. A pesquisa foi publicada em 23 de setembro, 2020, no Natureza.

“O objetivo é reviver classes de drogas que não têm sido capazes de atingir todo o seu potencial, especialmente aqueles que já se mostraram seguros em humanos, "disse Ian Seiple, Ph.D., professor assistente do Departamento de Química Farmacêutica da Escola de Farmácia da UCSF e do Instituto de Pesquisa Cardiovascular (CVRI), e autor principal do artigo. "Se pudermos fazer isso, elimina a necessidade de desenvolver continuamente novas classes de medicamentos que possam superar as bactérias resistentes. Redesenhar os medicamentos existentes pode ser uma ferramenta vital nesse esforço. "

No trabalho descrito no novo Natureza papel, Seiple e seu colaborador James Fraser, Ph.D. um professor do Departamento de Bioengenharia e Ciências Terapêuticas da Escola de Farmácia da Escola de Farmácia da UCSF, demonstraram essa abordagem com uma classe de antibióticos chamada estreptograminas. Até recentemente, estreptograminas foram muito eficazes contra infecções por S. aureus, até que a bactéria desenvolveu um mecanismo de resistência inteligente.

As estreptograminas desativam as bactérias obstruindo o funcionamento do ribossomo bacteriano, tornando impossível para a bactéria produzir proteínas. Mas as bactérias resistentes às estreptograminas produzem proteínas chamadas virginiamicina acetiltransferases (Vats), que reconhecem esses antibióticos quando eles entram na célula bacteriana. Os Vats pegam a droga e a desativam quimicamente antes que ela se ligue ao ribossomo, tornando-o inútil.

Estreptograminas, como a maioria dos outros antibióticos, são derivados de compostos antibióticos de ocorrência natural produzidos por outros organismos (geralmente bactérias) que são então ajustados para otimizar seu desempenho no corpo humano. Seiple percebeu que também deve haver uma maneira de fazer mais alterações na molécula da droga que permitiria que ela evitasse a captura pelas proteínas do Vat.

Seiple começou a construir novas estreptograminas a partir do zero, em vez de modificar as estruturas existentes. Para tornar o processo de construção mais fácil, Qi Li, Ph.D., um pós-doutorado no Seiple lab e co-primeiro autor no artigo, criou sete módulos moleculares que podem ser ajustados conforme necessário para construir um conjunto de variações na molécula de estreptogramina.

"Este sistema nos permite manipular os blocos de construção de maneiras que não seriam possíveis na natureza, "disse Seiple." Isso nos dá uma rota eficiente para reengenharia dessas moléculas a partir do zero, e temos muito mais latitude para sermos criativos na forma como modificamos as estruturas. "

Uma vez que Seiple e Li tivessem seus blocos de construção, a próxima etapa foi obter uma visão em nível molecular da química envolvida, a fim de entender melhor como modificar e juntar os LEGOs moleculares.

Por isso, Seiple se juntou a Fraser, que se especializou na criação de modelos visuais de moléculas biológicas.

"A contribuição do meu laboratório foi dizer, 'Agora que você tem as sete peças, qual deles devemos modificar e de que forma? '"disse Fraser, cujo trabalho no projeto foi apoiado pelo Prêmio de Inovação Sanghvi-Agarwal inaugural.

Para obter respostas a essa pergunta, Jenna Pellegrino, um estudante de pós-graduação no Grupo Fraser e co-primeiro autor do artigo, usou duas técnicas complementares, microscopia crioeletrônica e cristalografia de raios-X, para criar imagens tridimensionais da droga em resolução quase atômica, bem como seu alvo, o ribossomo bacteriano, e seu nêmesis, a proteína Vat.

Usando os modelos, Li, Pellegrino, Seiple, e Fraser pôde ver quais partes da molécula de estreptogramina são essenciais para a função do antibiótico. Então Li ficou livre para mexer nas regiões não essenciais da droga para encontrar modificações que impedissem Vats de interagir com a droga, ao mesmo tempo que permitiam que ela se ligasse a seus alvos ribossômicos e desabilitasse a bactéria.

A equipe descobriu que dois dos sete blocos de construção pareciam oferecer sites potencialmente interessantes para modificação. Eles fizeram variações da droga que continham ajustes nessas regiões e descobriram que essas variações tinham atividade em dezenas de cepas de bactérias patogênicas. Os pesquisadores também testaram seu candidato mais promissor contra S. aureus resistente à estreptogramina em camundongos infectados, e descobriu que era mais de 10 vezes mais eficaz do que outros antibióticos estreptogramina.

Seiple aponta que o conhecimento obtido por meio desses experimentos colaborativos pode ser aplicado para modificar muitos outros antibióticos.

"Aprendemos sobre os mecanismos que outras classes de antibióticos usam para se ligar ao mesmo alvo, "disse ele." Além disso, estabelecemos um fluxo de trabalho para usar a química para superar a resistência aos antibióticos que não atingiram seu potencial. "

A Seiple continuará a refinar essas estreptograminas sintéticas e, então, espera transferir o trabalho para o setor privado, onde os antibióticos reprojetados poderão ser desenvolvidos e testados em testes em humanos. Ele e Fraser planejam continuar trabalhando juntos para reviver outros antibióticos que foram arquivados por causa da resistência microbiana, refinando um conjunto de ferramentas que podem ajudar os pesquisadores a ficar um passo à frente da evolução bacteriana.

"É uma corrida armamentista sem fim com bactérias, "disse Fraser." Mas, estudando as estruturas envolvidas - antes que a resistência surja - podemos ter uma ideia de quais serão os mecanismos de resistência em potencial. Essa descoberta será um guia para a fabricação de antibióticos aos quais as bactérias não conseguem resistir. "