Em um estudo com implicações para o futuro da descoberta de medicamentos, Os cientistas da Scripps Research mostraram que eram capazes de transformar produtos químicos simples em estruturas 3-D únicas semelhantes às encontradas na natureza - estruturas com propriedades desejáveis ​​para medicamentos.

No processo, eles encontraram um potencial medicamento para doenças inflamatórias, que agora está sendo investigado mais profundamente. A pesquisa aparece em Química da Natureza .

"Conseguimos começar com moléculas planas e usar uma única operação química para criar formas muito mais complexas, como aqueles que você esperaria de metabólitos de plantas medicinais ou organismos marinhos, "diz Ryan Shenvi, Ph.D., Professor de química da Scripps Research e autor sênior do estudo. "Em essência, encontramos uma maneira de preencher a lacuna entre o espaço sintético e os produtos naturais, abrindo um novo reino para explorar drogas em potencial. "

Vantagem da natureza

No campo da descoberta de drogas, compostos feitos pela natureza têm algumas vantagens sobre as moléculas sintéticas, que são criados a partir de matérias-primas químicas simples. Muito disso tem a ver com sua forma:os chamados "produtos naturais" tendem a ser complexos, estruturas esféricas 3-D que se ligam mais precisamente às moléculas do corpo, fornecendo atributos de drogas favoráveis, como menos efeitos colaterais.

Moléculas sintéticas usadas nos estágios iniciais da descoberta de drogas, por outro lado, são normalmente planos, estruturas simples com maior probabilidade de interagir amplamente com outras moléculas do corpo. Contudo, porque são tão fáceis de criar, eles estão mais amplamente disponíveis para experimentação. Quando os cientistas procuram um novo medicamento para tratar uma doença específica, eles frequentemente se voltam para bibliotecas de milhões de moléculas sintéticas na esperança de encontrar uma agulha no palheiro.

"Mas um palheiro maior não significa necessariamente que você encontrará mais agulhas, "diz Shenvi." Geralmente significa apenas mais feno. "

Fugindo da planície

Por esta razão, Shenvi e seu laboratório de pesquisa Scripps vêm trabalhando há vários anos na criação de novas ferramentas para "escapar da planície" - ou construir melhores candidatos a medicamentos do que as moléculas planas que dominam as bibliotecas tradicionais de triagem de drogas. A abordagem descrita em Química da Natureza depende de uma surpreendente reação química encontrada pelo grupo Shenvi em 2015.

"Ninguém teria previsto que essa reação funcionaria, "diz o primeiro autor Benjamin Huffman, um colega pré-doutorado no laboratório de Shenvi. "Nós até tentamos uma tecnologia de previsão baseada em inteligência artificial que está sendo implementada."

Mas como o experimento seria relativamente rápido, Huffman e Shenvi decidiram tentar de qualquer maneira, testá-lo em compostos químicos simples conhecidos como butenolidos, que são subprodutos da indústria de refino de óleo de milho. Para sua surpresa, os compostos se ligaram quase instantaneamente - suas nuvens de elétrons se juntando para formar uma nova molécula com complexidade inesperada. A notável taxa de reação despertou o interesse deles e sugeriu uma força motriz incomum que poderia ser geral.

"Nosso próximo passo foi descobrir se essa reação funcionaria com outras moléculas que têm propriedades diferentes, "Shenvi diz." Então, construímos uma pequena coleção dessas construções incomuns. "

Transformações de velocidade de dobra

Os experimentos iniciais mostraram que a reação tem o mesmo efeito em muitos tipos diferentes de moléculas sintéticas planas, transformando-os em formas 3-D desejáveis ​​que parecem que poderiam ter sido produzidas por uma célula viva.

Uma grande parte do estudo buscou entender, retrospectivamente, como a reação ocorreu em primeiro lugar, que exigiu colaboração com Kendall Houk, Ph.D., na Universidade da Califórnia, Los Angeles, e pós-doutorado Shuming Chen, Ph.D., no laboratório de Houk. Um desafio foi a velocidade da reação; aconteceu inexplicavelmente rápido, tornando inúteis as ferramentas de medição comumente usadas.

Shenvi compara a reação ao "impulso de dobra" na série de TV Star Trek, que permitiu aos viajantes interestelares alcançar novas fronteiras do espaço mais rápido do que nunca. Contudo, este mecanismo de dobra química permite que os pesquisadores explorem o espaço químico de regiões distantes.

Já, a abordagem revelou um potencial novo medicamento:um composto que inibe a expressão de uma proteína conhecida por desempenhar um papel em doenças autoimunes.

Depois de entregar a coleção de compostos para a instalação de triagem de alto rendimento da Calibr, uma das moléculas foi imediatamente identificada pela cientista Emily Chin, da equipe da Scripps Research, Ph.D., e o professor Luke Lairson, Ph.D., do Departamento de Química, por sua capacidade de atuar em uma via de sinalização celular conhecida como cGAS / STING. Esta via desempenha um papel fundamental na inflamação e está implicada em doenças autoimunes. Os laboratórios Lairson e Shenvi continuam investigando a possível pista.

"Estamos agora dando um passo para trás para analisar cuidadosamente a química e ver se podemos expandir este tipo de resultado para outras áreas, "Shenvi diz." Nosso objetivo é borrar a linha entre o espaço do produto sintético e natural e permitir a descoberta de novos mecanismos relevantes para doenças. "

Autores do estudo, "A complementaridade eletrônica permite a heterodimerização de butenolídeo impedida e a descoberta de novos antagonistas da via cGAS / STING, "são Benjamin J. Huffman, Shuming Chen, J. Luca Schwarz, R. Erik Plata, Emily N. Chin, Luke L. Lairson, K. N. Houk e Ryan A. Shenvi.