Muitos dos medicamentos disponíveis atualmente não são específicos o suficiente para curar com eficácia doenças complexas, como o câncer, doenças neurodegenerativas e diabetes. Além disso, a resistência aos medicamentos reduz a eficácia das terapias existentes. Para resolver esses problemas, a engenheira biomédica Eline Sijbesma projetou pequenas moléculas que desarmam proteínas de doenças específicas, colando-as a outras proteínas. Isso pode levar a medicamentos mais estáveis ​​e eficazes e, entre outras coisas, pode contribuir para uma nova terapia para câncer de mama resistente, para os quais atualmente não existe tratamento. Sijbesma defende seu doutorado. tese em 2 de dezembro na TU / e.

Se você imaginar a célula como a menor fábrica de vida, então pense nas proteínas como as máquinas nessas fábricas, fazendo todo o trabalho. Semelhante a máquinas em uma linha de produção, as proteínas não operam isoladamente; eles precisam um do outro para funcionar. As interações físicas entre as proteínas criam redes de sinalização essenciais, permitindo que as células respondam rápida e adequadamente a estímulos externos. Na doença, muitas vezes, uma única proteína não funciona bem, ou está muito ativo. A atividade dessas proteínas relacionadas a doenças pode ser corrigida ligando-as fortemente a drogas de pequenas moléculas que podem restaurar sua função normal. Contudo, essa abordagem nem sempre é bem-sucedida e, mesmo que seja, as células doentes freqüentemente encontram maneiras de contornar o tratamento.

Dois é melhor que um

Eline Sijbesma, Ph.D. aluno do grupo de pesquisa de Biologia Química liderado pelo Professor Luc Brunsveld:"Em vez de focar em uma única proteína e tentar encontrar uma droga específica para ela, por que não pretendemos fazer drogas que se ligam a um complexo formado por duas proteínas? ”A hipótese de Sijbesma é que, se pudermos desenvolver moléculas que estabilizem a interação de uma proteína com outra, podemos ser capazes de 'colar' uma proteína de doença a uma 'proteína reguladora' que evita suas atividades ruins. Adicionalmente, essas moléculas são muito mais seletivas, uma vez que eles apenas se ligam ao complexo de proteínas, não as duas proteínas individuais, resultando em menos efeitos colaterais.

Apertado e forte

Juntamente com a Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF) e os Institutos de Pesquisa Biomédica da Novartis (NIBR), Sijbesma foi pioneira em várias estratégias de descoberta de drogas usando moléculas muito pequenas (fragmentos) como pontos de partida. Sijbesma:"Identificamos vários fragmentos com as propriedades desejadas e os combinamos de maneira inteligente, para formar uma nova molécula com propriedades ainda melhores. Mostramos que a nova molécula pode de fato se ligar a dois parceiros proteicos simultaneamente, assim, tornando o complexo de proteínas até 40 vezes mais forte. "

Câncer de mama

O desenvolvimento dessas "colas moleculares" tem um grande potencial para certos tipos de câncer de mama resistente. O último geralmente exibe um receptor hiperativo (receptor de estrogênio α), que atualmente é alvo de forma ineficiente por meio de drogas que tentam bloquear sua atividade diretamente. Em uma publicação recente, Sijbesma provou que estabilizar a interação desse receptor com uma proteína reguladora pode ser o caminho a percorrer. Sijbesma:"Este receptor é conhecido por ser regulado para baixo por uma proteína específica, a proteína central 14-3-3σ. Assim, projetamos colas moleculares que podem prender firmemente o receptor com essa proteína específica e inativá-la.

Além do câncer

Para Sijbesma, a inovação central de sua pesquisa é o estabelecimento do conceito biológico subjacente de uma cola molecular para duas proteínas. Isso pode levar a novos caminhos no desenvolvimento de medicamentos e no tratamento de várias doenças. Sijbesma:"Esta abordagem não se limita a aplicações no câncer de mama, mas pode ser útil no futuro para o desenvolvimento de novas terapias para doenças como a neurodegeneração, inflamação, fibrose cística e diabetes. "