A maioria dos medicamentos antitumorais clínicos atuais usados ​​na quimioterapia circulam no sangue do paciente após a ingestão e são incapazes de localizar o tumor-alvo. Como resultado, enquanto mata as células tumorais, as células saudáveis ​​também podem ser mortas como "dano colateral, "levando a efeitos colaterais indesejados. Com o objetivo de superar esse problema, Dr. Zhu Guangyu, Professor Associado do Departamento de Química, A City University of Hong Kong (CityU) e sua equipe de pesquisa desenvolveram recentemente a phorbiplatina, uma pró-droga anticâncer que pode ser ativada de forma controlada por luz vermelha. Com sua característica única de ativação "no local", ele mata efetivamente as células cancerosas e minimiza os danos aos tecidos normais.

A forbiplatina é uma pró-droga anticâncer de platina (IV) de molécula pequena. O pró-fármaco é um composto que só será farmacologicamente ativo após ativação dentro do corpo. A forbiplatina mostrou ser inerte no escuro, mas pode ser ativada sob irradiação de luz vermelha de baixa potência. "Sob irradiação de curto período com baixa intensidade de luz vermelha (650 nm, 7 mW / cm ² ) e sem qualquer catalisador externo, phorbiplatina é reduzida a oxaliplatina, um medicamento quimioterápico clínico de primeira linha, bem como pirofeoforbeto a (PPA), um ligante de fotoativação. Ambas as substâncias são eficazes para matar células tumorais, "Dr. Zhu explicou a propriedade de ativação controlável.

"Phorbiplatina é a primeira pró-droga de platina (IV) de molécula pequena que pode ser ativada por uma luz vermelha, " ele adicionou.

Mecanismo de fotredução único descoberto pela primeira vez

Anteriormente, pesquisadores utilizaram luz ultravioleta para ativar drogas antitumorais de platina de pequenas moléculas. Contudo, a luz ultravioleta tem pouca profundidade de penetração e também pode danificar as células. Portanto, experimentos relacionados ainda não foram realizados in vivo. Pelo contrário, “a luz vermelha não prejudica as células normais. E possui maior profundidade de penetração através da pele para chegar ao tumor subcutâneo, "Dr. Zhu explicou, sobre sua escolha de luz vermelha nesta pesquisa.

A equipe levou cerca de 3 anos para descobrir e estudar a forbiplatina, que é estruturado na estrutura molecular da oxaliplatina, um medicamento antitumoral de primeira linha amplamente utilizado no tratamento de diferentes tipos de câncer, como câncer colorretal, câncer de intestino, e câncer de ovário. A equipe funcionalizou a oxaliplatina com PPA, que é um fotossensibilizador em terapia fotodinâmica e altamente sensível à luz vermelha, como o ligando fotoativo para obter a forbiplatina. Sob irradiação com baixa intensidade de luz vermelha, O PPA atua como um "relé redox foto-induzido" para transferir elétrons de agentes redutores para o centro de platina (IV) para facilitar o processo de redução, e como resultado, liberando oxaliplatina.

Citando as estatísticas da pesquisa, Zhu disse que apenas um curto período de irradiação acionaria o mecanismo de fotredução. Em apenas 10 minutos, 81% da phorbiplatina foi reduzida rapidamente para oxaliplatina e PPA. Phorbiplatina é ativada de forma controlada pela luz vermelha de forma espacial e temporal e é promissora para minimizar os efeitos colaterais originados da ativação não específica.

Atividade antitumoral significativamente melhorada

A equipe também examinou a citotoxicidade da phorbiplatina para diferentes células tumorais. Eles descobriram que células de câncer de ovário humano sensíveis à platina (A2780) tratadas com phorbiplatina sob irradiação de luz vermelha apresentaram altas frações de células mortas (68,0%). Comparado com a oxaliplatina, Phorbiplatina exibiu uma capacidade notável de matar células de câncer de mama humano (MCF-7) com até 1, Aumento de 786 vezes na fotocitotoxicidade, e um aumento de 974 vezes para células de câncer de ovário humano resistentes à platina (A2780cisR).

Além disso, Forbiplatina com irradiação inibiu significativamente o crescimento do tumor em camundongos, com redução de 67% no volume do tumor e redução de 62% no peso do tumor em comparação com camundongos tratados com oxaliplatina, PPA, e até mesmo uma mistura de oxaliplatina e PPA. O peso corporal dos camundongos tratados com phorbiplatina não mudou significativamente, destacando sua segurança.

Dr. Zhu enfatizou que a forbiplatina é cineticamente estável no escuro. Em seus testes de toxicidade, indicou baixa toxicidade para os fibroblastos de pulmão humano normal (MRC-5) no escuro. E para os camundongos tratados com phorbiplatina sob irradiação, seus órgãos como o coração, fígado, baço, pulmão e rim estavam em boas condições, confirmando ainda mais a segurança da forbiplatina, enquanto houve lesão hepática nos camundongos tratados diretamente com a mistura de oxaliplatina e PPA sob irradiação.

Uma janela para o desenvolvimento de pró-drogas fotoativáveis

Dr. Zhu sugeriu que a propriedade de ativação controlável e a atividade antitumoral superior da phorbiplatina contribuem significativamente para o desenvolvimento de pró-drogas anticâncer fotoativáveis, especialmente pró-drogas de platina (IV) que podem ser ativadas por luz vermelha, para reduzir os efeitos adversos e conquistar a resistência aos medicamentos da quimioterapia de platina tradicional. A equipe trabalhará no estudo pré-clínico e conduzirá mais testes de toxicidade, bem como testes de eficácia. Ele acreditava que, devido à estrutura molecular melhorada, "é mais fácil para a fobriplatina entrar no tumor e se acumular, causando danos ao DNA e, eventualmente, matando o tumor, "de forma a superar os problemas de resistência aos medicamentos.