p A quimioterapia funciona com base em uma premissa básica:matar todas as células de crescimento rápido em um esforço para eliminar as células tumorais. A tática, embora geralmente eficaz, tem algumas baixas fora do alvo, incluindo células que produzem cabelo e células que revestem o estômago. p Os cientistas tentaram contornar o problema criando drogas semelhantes a mísseis que visam especificamente as células cancerosas, poupando células saudáveis.

p Essas drogas parecidas com mísseis, conhecidos como conjugados anticorpo-droga (ADCs), estão em obras há décadas, mas apenas nos últimos anos eles chegaram aos ensaios clínicos, Kimberly Tsui, um estudante de graduação em genética, me disse.

p Os avanços são, pelo menos parcialmente, devido a uma melhor compreensão de como funcionam os ADCs:na superfície de cada célula há proteínas que se projetam - algumas dessas proteínas são encontradas apenas em células cancerosas, tornando-os um alvo perfeito para a administração de medicamentos sob medida. Os ADCs incluem uma molécula de transporte que identifica e reprime essas proteínas específicas do câncer, transportar um medicamento capaz de incapacitar a célula.

p "Os ADCs estão mostrando muito potencial na clínica, mas há muita coisa que não entendemos sobre como eles realmente funcionam, "disse Tsui." Não sabemos o suficiente sobre como os ADCs são absorvidos pelas células, ou como a droga é traficada para diferentes compartimentos para, em última análise, matar a célula. "

p Agora, Tsui, Michael Bassik, Ph.D., professor assistente de genética, e uma equipe de pesquisadores está explorando a edição de genes para entender melhor como os ADCs desferem seu golpe mortal nas células cancerosas.

p Um estudo detalhando suas descobertas aparece em Nature Chemical Biology . Bassik é o autor sênior. Tsui é o primeiro autor. O trabalho foi feito em colaboração com Carolyn Bertozzi, Ph.D., diretor do ChEM-H em Stanford.

p Bassik e Tsui usaram a tecnologia de edição de genes CRISPR para descobrir quais genes ajudam os ADCs a penetrar nas células cancerosas.

p "Com nosso sistema de triagem CRISPR, podemos desligar um gene de cada vez para descobrir quais são importantes para a toxicidade do ADC, "disse Tsui. Usando esta configuração, a equipe está tentando ver quais genes ajudam a intensificar o efeito tóxico, ou inversamente, inibi-lo.

p A ideia é entender melhor como o ADC interage com a célula tumoral e usar as informações para torná-lo ainda mais tóxico.

p "Geral, começa com biologia básica e compreensão dos genes que podem afetar a toxicidade do ADC, "disse Tsui. Por exemplo, se um gene específico é "nocauteado" ou tornado incapaz de funcionar, e o ADC deixa de ser tóxico contra as células cancerosas, isso é um sinal de que o gene é necessário para que o ADC se torne ativo na célula. "Pode até ter implicações importantes para os mecanismos de resistência a ADC potenciais, " ela disse.

p Para um ADC matar uma célula, tem que marcar algumas caixas, a maioria dos quais são regulados por genes específicos. Mas nem todos os ADCs entram na célula e causam danos pelo mesmo mecanismo, tornando ainda mais crítico entender como os ADCs variam quando se trata de destruição de células tumorais.

p Tem sido pensado que todos os CPMs precisam ser picados, ou "digerido, antes de infligirem danos. O entendimento era que qualquer ADC se liga à superfície da célula tumoral e é absorvido por um vaso conhecido como endossomo. O endossomo então conduz a droga para um novo compartimento da célula chamado lisossoma.

p Lá, o ADC é dividido em suas partes, e a droga separa-se da lançadeira de anticorpos. Então, a droga é movida para outro novo local no citosol, a gosma que preenche o espaço aberto da célula. Aqui, ele pode finalmente causar seus danos.

p Exatamente quais genes sustentam essa série de etapas, Contudo, não é totalmente claro. É aí que Bassik e Tsui esperavam que sua tela aparecesse. Na verdade, seu experimento revelou um punhado de genes até então desconhecidos, essenciais para o tráfico da droga. Em particular, eles descobriram que os novos genes envolvidos no primeiro estágio do transporte mediado pelo endossomo eram essenciais para o sucesso de ambas as variedades de ADCs.

p Bassik e Tsui também encontraram evidências que sugerem que nem todos os ADCs são digeridos pelo lisossoma.

p "Mas a tela revelou genes que indicavam que os processos de digestão aconteciam muito antes, presumivelmente, antes mesmo de o ADC chegar ao lisossoma, "disse Bassik." Uma vez que os ADCs podem ser metabolizados de diferentes maneiras, vemos esses tipos de novas percepções em seu mecanismo como cruciais para o design e desenvolvimento de ADC futuros. "