Um novo modelo matemático descreve como soluções de anticorpos altamente concentradas se separam em diferentes fases, semelhante a uma mistura de óleo e água. Essa separação pode reduzir a estabilidade e o prazo de validade de alguns medicamentos que usam anticorpos monoclonais, incluindo alguns usados ​​para tratar doenças auto-imunes e câncer. Uma equipe de cientistas da Penn State e MedImmune, LLC (agora AstraZeneca) investigou a termodinâmica e cinética, as relações entre temperatura, energia, e as taxas de reações químicas, do fenômeno usando um método inovador que permite o estudo rápido de múltiplas amostras de uma só vez. Um artigo descrevendo seu modelo aparece em 22 de julho, 2019, no jornal Proceedings of the National Academy of Sciences .

Muitos medicamentos hoje são armazenados como sólidos e dissolvidos em bolsas IV para entrega aos pacientes, mas a indústria farmacêutica tem se voltado para medicamentos que podem ser armazenados como líquidos e administrados por injeção. Algumas dessas soluções de drogas, como aqueles usados ​​para tratar doenças autoimunes e alguns tipos de câncer, contêm altas concentrações de anticorpos monoclonais - proteínas que se ligam a substâncias estranhas no corpo, como bactérias e vírus, sinalizando-os para destruição pelo sistema imunológico do paciente.

"Soluções de proteína altamente concentradas podem se separar em diferentes fases, como um molho de salada vinagrete separando em camadas ao longo do tempo, "disse Bradley Rogers, estudante de graduação em química na Penn State e primeiro autor do artigo. "A separação de fases é uma das vias que torna esses medicamentos instáveis ​​e inadequados para uso. O método clássico para entender esse processo envolve a manipulação da temperatura de uma amostra ao longo do tempo. Usamos uma plataforma microfluídica de gradiente de temperatura para examinar rapidamente várias temperaturas simultaneamente. "

Uma solução rica em anticorpos começa como um líquido claro em temperatura ambiente, mas conforme a solução esfria, gotas turvas começam a se formar. Hora extra, as gotas se acomodam no fundo, com o líquido diluído remanescente no topo, fazendo com que a amostra pareça clara. A equipe usou um dispositivo inovador que cria uma gama de temperaturas em um gradiente de temperatura e usou uma técnica chamada imagem de campo escuro para medir a rapidez com que esse processo ocorre. Em seguida, a equipe calculou uma variedade de parâmetros para entender melhor a termodinâmica e a cinética do sistema, incluindo as temperaturas nas quais as transições de fase ocorrem e a quantidade de energia necessária para ir de uma fase para a próxima - energias de ativação.

"Observamos que a taxa que uma solução separa em duas fases tem uma estranha dependência da temperatura, "disse Rogers." Esta relação é muito mais complicada para soluções concentradas de anticorpos do que para outros sistemas. Passamos muito tempo tentando entender os dados, mas acabamos desenvolvendo um modelo que explica o que estamos vendo. "

O modelo descreve como as moléculas de anticorpo se unem à medida que a temperatura diminui, formando gotículas que crescem à medida que moléculas adicionais se unem. Este processo reversível acontece cada vez mais rapidamente com a diminuição da temperatura, porque a solução fica cada vez mais saturada com moléculas de anticorpos livres. Então, conforme a solução continua a esfriar, gotas aderem a outras gotas e se acomodam no fundo. Em temperaturas ainda mais frias, a solução forma um gel e não pode completar a separação, mesmo ao longo de um mês.

"Em um único experimento, podemos visualizar a solução clara homogênea, a solução turva à medida que as gotas começam a se formar, o líquido separado por fase, e o gel, "disse Paul Cremer, J. Lloyd Huck Chair em Ciências Naturais na Penn State e autor sênior do artigo. "Pesquisas anteriores descreveram esses diferentes estados, e nosso modelo descreve a matemática e a cinética dependente da temperatura por trás do que acreditamos estar acontecendo. "

Próximo, a equipe de pesquisa planeja investigar se seu modelo pode explicar a separação de fases em outros sistemas. Eles também planejam testar se os parâmetros coletados a partir desse tipo de experimento podem prever a estabilidade e o prazo de validade da terapêutica.

"Se esses parâmetros podem nos ajudar a prever a estabilidade e a vida útil, podemos ser capazes de selecionar melhores candidatos a medicamentos, ", disse Rogers." Também podemos ser capazes de determinar as propriedades da solução ideal para um candidato a medicamento promissor para mantê-lo estável. "

Além de Rogers e Cremer, a equipe de pesquisa inclui Kelvin Rembert, Matthew Poyton, Halil Okur, Amanda Kale, and Tinglu Yang at Penn State and Jifeng Zhang from AstraZeneca. The work was supported by MedImmune LLC (now AstraZeneca). Additional support was provided by the National Science Foundation.