O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) é uma proteína que atua como um fator de crescimento celular. Ao se ligar à sua proteína receptora MET na membrana celular, ele exerce suas funções fisiológicas, como proliferação e migração de células, bem como a reparação e regeneração de tecidos. Para um tecido canceroso, no entanto, uma vez que promove a invasão e sobrevivência das células cancerosas, pode desempenhar papéis na metástase do câncer e aquisição de resistência contra drogas anticâncer. O HGF existe em uma forma precursora, HGF inativo, em vários tecidos, mas o precursor é convertido em HGF ativo apenas na vizinhança das células cancerosas. Por esse motivo, moléculas que detectam / inibem seletivamente o HGF ativo são altamente desejáveis, mas não foram descritas até agora.

Drogas direcionadas a moléculas que inibem seletivamente moléculas específicas foram desenvolvidas e usadas para tratamento de câncer e para outras doenças. Entre outros, anticorpos mostram alta especificidade para suas moléculas-alvo, mas uma de suas desvantagens é seu custo muito alto. Por outro lado, as drogas sintéticas são muito mais baratas porque podem ser sintetizadas quimicamente, mas sua especificidade contra as moléculas-alvo não é alta. Recentemente, muita atenção tem sido dada aos peptídeos macrocíclicos, que podem apresentar especificidade de alvo tão alta quanto anticorpos e ainda podem estar disponíveis por síntese química.

A atual equipe de pesquisa colaborativa de cinco instituições, incluindo a Universidade de Kanazawa, descobriu com sucesso um peptídeo macrocíclico, HiP-8, que se liga à forma ativa do HGF para inibir sua atividade, usando o método PaPID. HiP-8 é um peptídeo macrocíclico que consiste em 12 resíduos de aminoácidos em uma geometria semelhante a um anel (Figura 1), ligação ao HGF ativo com uma afinidade muito alta e inibindo a ligação do HGF ao seu receptor, MET (Figura 1).

Além disso, a fim de elucidar a interação funcional entre HiP-8 e HGF, este estudo empregou microscopia de força atômica de alta velocidade (HS-AFM) desenvolvida na Universidade de Kanazawa, que permite a visualização da dinâmica e morfologia das moléculas biológicas (Figura 2). Esta investigação mostrou com sucesso que, enquanto uma molécula de HGF ativa exibiu comportamento dinâmico, após a ligação de HiP-8, a dinâmica molecular do HGF foi fortemente inibida. Esta nova descoberta mostra que a natureza altamente dinâmica de uma molécula de proteína foi inibida por uma pequena molécula.

Avançar, análise de imagem usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) e HiP-8 radiomarcado administrado a camundongos xenoenxertados com tecido de câncer de pulmão humano, sugerem uma possível aplicação do HiP-8 no diagnóstico do câncer. HiP-8 se acumulou seletivamente no tecido canceroso com HGF ativo (Figura 3), sugerindo que HiP-8 deve ser útil como uma sonda para o diagnóstico de imagens PET. Uma vez que HiP-8 inibe a atividade de HGF, também pode ser usado como um medicamento anticâncer com alvo molecular seletivo para HGF ativo.

Espera-se que os resultados do presente estudo levem ao desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico de PET com radiotraçador HiP-8, um peptídeo macrocíclico. HiP-8 é uma molécula candidata de um novo fármaco com alvo molecular que inibe seletivamente apenas o HGF ativo.