O candidato a PhD da UNSW, Jake Chua, é o autor principal de um artigo que mostra como uma enzima chave que contribui para a produção de colesterol pode ser regulada - e destruída - usando uma molécula específica. Crédito:University of New South Wales
Uma equipe de cientistas da UNSW da Escola de Biotecnologia e Ciências Biomoleculares liderada pelo Professor Andrew Brown mostrou como uma enzima chave que contribui para a produção de colesterol pode ser regulada - e destruída - usando uma molécula específica.
As descobertas têm implicações para o desenvolvimento de drogas para baixar o colesterol:saber como regular essa enzima - esqualeno monooxigenase - pode oferecer uma nova maneira de controlar sua abundância em uma tentativa de reduzir os níveis de colesterol.
No jornal - publicado hoje no Journal of Biological Chemistry - os cientistas demonstraram como esqualeno monooxigenase, quando ligada a uma determinada molécula chamada ubiquitina, é destruído e inibe a síntese de colesterol.
Os cientistas mostraram que o esqualeno monooxigenase tem um "código de destruição" que atua para ligar a ubiquitina quando desbloqueado, iniciando sua própria destruição.
"Conhecer os mecanismos moleculares de como essa enzima - que desempenha um papel fundamental na produção de colesterol - é regulada nos permitirá entender como as drogas podem ajudar a manter níveis saudáveis de colesterol nas células do nosso corpo, "diz o candidato a Ph.D. da UNSW, Ngee Kiat (Jake) Chua, o autor principal do artigo.
Por quase vinte anos, A esqualeno monooxigenase foi proposta como uma enzima na via que deve ser investigada como outro fármaco alvo para reduzir o colesterol.
Mais recentemente, a esqualeno monooxigenase também foi associada ao colesterol alto em cânceres humanos, incluindo fígado, câncer de mama e de próstata.
O colesterol é um componente essencial das membranas que envolvem todas as nossas células. O colesterol também é o material inicial para os ácidos biliares que nos permitem digerir a gordura, bem como para os hormônios esteróides, como o estrogênio e a testosterona. Mas os altos níveis de colesterol ainda são uma grande preocupação para a saúde, dada sua conexão com doenças cardíacas.
"O que muitas pessoas não percebem é que nosso corpo produz a maior parte do colesterol para atender às nossas necessidades metabólicas - o colesterol da dieta contribui com uma proporção menor, "Sr. Chua diz.
A esqualeno monooxigenase é representada em azul (superior e inferior). Sob certas condições, uma hélice em esqualeno monooxigenase (estrutura em espiral, superior direito) é desvendado para revelar o código de destruição (esqualeno monooxigenase azul inferior). As moléculas de ubiquitina são mostradas como esferas roxas, ligada a esqualeno monooxigenase em bastonetes cinza. O colesterol é mostrado como estruturas em anel (amarelo). Crédito:University of New South Wales
O corpo produz colesterol por meio de um duto denominado via de síntese do colesterol. Esse é o canal que as estatinas - os medicamentos mais comuns para baixar o colesterol - têm como alvo. As estatinas limitam a produção de colesterol ao bloquear uma das enzimas que é responsável por uma das reações químicas iniciais nesta via.
"As estatinas têm suas deficiências - ou, por exemplo, eles têm sido associados a dores musculares em algumas pessoas que os tomam e alguns pacientes apresentam intolerância às estatinas.
"É por isso que os pesquisadores estão investigando outras enzimas no caminho, com a esperança de encontrar alvos alternativos para drogas para ajudar a reduzir o colesterol.
"As enzimas são proteínas compostas de combinações de cerca de 20 blocos de construção diferentes chamados aminoácidos. Neste artigo, relatamos que juntar a ubiquitina a um aminoácido serina na esqualeno monooxigenase desencadeia sua destruição. O novo conhecimento desta ligação química inicial levanta novas perspectivas para controlar a produção de colesterol. Por exemplo, aumentar a formação desta ligação química acelera a destruição da esqualeno monooxigenase, "Sr. Chua diz.
A formação da ligação química entre a ubiquitina e o aminoácido serina na esqualeno monooxigenase ainda não está bem representada na literatura científica
"Por que a biologia introduziu uma modificação química tão incomum ainda não é bem compreendida, "Sr. Chua diz.
"Em toda a via de síntese do colesterol, que tem cerca de 20 etapas, cada uma realizada por enzimas separadas, a esqualeno monooxigenase é a primeira enzima conhecida a possuir esta ligação química incomum com a ubiquitina. "
Com o surgimento de novas técnicas de modulação de enzimas, incluindo edição de genes e moléculas químicas para desencadear a destruição de enzimas, pesquisadores estão tentando novas abordagens, em vez de drogas convencionais que simplesmente bloqueiam a atividade enzimática.
"Embora nosso estudo tenha identificado o código de destruição molecular, pesquisas futuras devem se concentrar na identificação de maneiras de desbloqueá-lo para iniciar a destruição da esqualeno monooxigenase como uma estratégia para reduzir os níveis de colesterol, "Sr. Chua diz.
