Um novo projeto de pesquisa usa a fonte de luz canadense para ajudar os pesquisadores a entender a proteína responsável por regular os batimentos cardíacos. Erros na estrutura desta proteína crucial podem levar a arritmias potencialmente fatais, e a compreensão de sua estrutura deve ajudar os pesquisadores a desenvolver tratamentos.

Esta proteína, calmodulina (CaM), regula os sinais que fazem com que o coração se contraia e relaxe em quase todos os animais com batimento cardíaco.

"Normalmente você encontra algumas diferenças entre as versões de proteínas de uma espécie para outra, "explica Filip Van Petegem, professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da University of British Columbia. "Para a calmodulina, esse não é o caso - ela é incrivelmente conservada."

Ele também supervisiona centenas de proteínas diferentes dentro do corpo, ajustando uma ampla gama de funções celulares que são tão cruciais para nossa sobrevivência e saúde quanto um batimento cardíaco estável.

"Porque desempenha um papel tão crucial no coração, interagindo com e regulando tantas proteínas importantes diferentes, e ver como a calmodulina é idêntica em todas as espécies de vertebrados, o pensamento geral era que você nunca poderia ter qualquer mutação em seus genes de calmodulina e sobreviver, "diz Van Petegem." Você afetaria tantos processos diferentes na célula. "

Mas nos últimos anos, vários indivíduos foram identificados que estão sobrevivendo apesar das mutações em seus genes CaM. Embora se esperasse que essa condição levasse a consequências terríveis, como epilepsia e doenças genéticas importantes, o sintoma mais sério parece ser arritmia cardíaca, um batimento cardíaco irregular que mata 40, 000 canadenses por ano.

"Muitas pessoas não acreditaram inicialmente, mas isso foi confirmado, "ele observa, acrescentando que as descobertas levantaram questões inteiramente novas sobre como o CaM realiza seus negócios no corpo.

Van Petegem e seus colegas recorreram ao CLS para descobrir o que várias mutações fizeram ao funcionamento interno desta proteína complexa.

"É tudo uma questão de obter estruturas 3-D, e você precisa de raios-X muito brilhantes para ver muitos detalhes nessas estruturas, "ele explica." Também tivemos a sorte de ter uma excelente colaboração com os drs. Overgaard e Wimmer na Universidade de Aalborg, Dinamarca, que complementaram nossos estudos com dados espectroscópicos de ressonância magnética nuclear ".

O resultado, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences , ofereceu mais surpresas do CaM, que contém mais de 150 aminoácidos. Uma única mudança em qualquer um desses constituintes teve um grande impacto na forma da molécula.

"Normalmente, quando a calmodulina se liga ao cálcio, ela muda de forma, que é o que envia o sinal para o canal de cálcio desligar, e controla o batimento cardíaco ", diz Van Petegem, que testemunhou uma tremenda distorção quando uma mutação impediu esse processo de ligação. "Não foi uma coisa sutil - a forma como toda a proteína se dobra é muito diferente."

A equipe de Van Petegem analisou quatro variações mutantes diferentes da proteína CaM reguladora do batimento cardíaco, encontrar estruturas diferentes para cada um.

"Embora todas as diferentes mutações levem à arritmia cardíaca, a maneira como eles fazem isso é específica da mutação, "diz Van Petegem. Dois dos quatro mutantes expressaram grandes conformações estruturais, com consequências diferentes mostradas nas outras duas.

As estruturas mutantes não se pareciam em nada com o CaM encontrado em um indivíduo saudável, no entanto, a proteína parecia ainda ser capaz de cumprir a maioria de suas funções no corpo, mesmo que seu controle sobre a pulsação esteja comprometido.

Este insight intrigante simplesmente aumenta as complexidades do CaM, que Van Petegem tem buscado desde o início de seu laboratório UBC em 2007. Por enquanto, ele continua a pesar as implicações das imagens fornecidas pelo síncrotron.

"Nunca teríamos previsto de antemão o que vimos, "conclui.