Cientistas da Universidade de Bristol revelaram os segredos da cascata de formação do anel chave na biossíntese de um antibiótico usado globalmente. Eles esperam que suas descobertas possam levar ao desenvolvimento de antibióticos com propriedades melhoradas e novos biocatalisadores para a síntese limpa e eficiente de moléculas medicinais importantes.

Com o problema generalizado de aumentar a resistência aos antibióticos existentes, há uma necessidade urgente de descoberta e desenvolvimento de novas formas econômicas de combater infecções bacterianas.

A mupirocina é um antibiótico amplamente utilizado como tratamento tópico para infecções bacterianas da pele, como impetigo. É produzido comercialmente usando o microrganismo Pseudomonas fluorescens, que desenvolveu maquinaria biossintética complexa para produzir a molécula final montada no anel tetra-substituído de 6 membros essencial para a atividade antibiótica.

Agora, cientistas da BrisSynBio, um centro de pesquisa financiado pelo BBSRC e EPSRC na Universidade de Bristol, revelaram pela primeira vez uma cascata de reação enzimática que gera seletivamente esse anel de 6 membros a partir de um material de partida linear complexo.

O estudo multidisciplinar, descrito em Catálise Natural hoje (26 de novembro), mostra que a enzima MupW é responsável por uma transformação quimicamente desafiadora para dar um novo intermediário que uma segunda enzima, MupZ, então se converte para o anel de 6 membros. Sem MupZ (que por si só forma lindos cristais hexagonais, mostrado na imagem), é produzido um anel de 5 membros que não tem atividade antibiótica.

Este último trabalho baseia-se em pesquisas anteriores realizadas pelo Professor Tom Simpson FRS de Bristol e pelo Professor Chris Thomas da Universidade de Birmingham.

O professor Matt Crump, da Escola de Química, foi um dos vários supervisores que trabalharam no estudo. Ele disse:"Este trabalho serve como um exemplo da importância da espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) em estudos químicos e bioquímicos. Acesso ao espectrômetro de RMN de 700 MHz, financiado pela BrisSynBio, permitiu a identificação de intermediários-chave no caminho e abre oportunidades futuras em biologia sintética que não poderiam ser alcançadas sem a sensibilidade da instrumentação de ponta. "

Essa cascata de reação seria difícil (possivelmente impossível!) De alcançar usando a metodologia sintética existente e a equipe agora está investigando esses biocatalisadores para preparar análogos mais estáveis ​​do componente ativo do antibiótico mupirocina.

Professor Chris Willis, da Escola de Química que liderou conjuntamente o estudo, disse:"Este importante avanço foi alcançado por um esforço de equipe interdisciplinar composta por talentosos pesquisadores de pós-doutorado e pós-graduados aqui em Bristol em uma jornada que incluiu biologia estrutural, química sintética e analítica em paralelo com a modelagem molecular para revelar uma transformação geral não relatada anteriormente para esta família de enzimas. "

O Dr. Paul Race e o Dr. Marc van der Kamp da Escola de Bioquímica de Bristol também fizeram parte da equipe de supervisão que realizou o estudo, que foi financiado pelo BBSRC e EPSRC através do Bristol Centre for Synthetic Biology.