Quase um terço dos produtos farmacêuticos disponíveis são baseados em produtos naturais. A descoberta de novos medicamentos inspirados em produtos naturais, Contudo, é lento devido à sua diversidade química limitada, sua alta complexidade química e os baixos rendimentos resultantes. O grupo de Herbert Waldmann encontrou uma maneira de contornar essas limitações desenvolvendo substâncias com novas estruturas moleculares que não se parecem com substâncias naturais, mas possuem as mesmas propriedades biológicas.

A Evolution desenvolveu uma infinidade de produtos naturais altamente eficazes que cumprem tarefas essenciais em eucariotos e procariontes. Seu modo de ação é baseado principalmente em propriedades estruturais que permitem uma ligação eficaz de proteínas alvo resultando na modulação de sua atividade. Essas propriedades foram selecionadas e evoluídas pela natureza até quase a perfeição. Os andaimes moleculares de produtos naturais fornecem, portanto, um bom ponto de partida de relevância biológica para o desenvolvimento de substâncias inspiradas em produtos naturais.

Por meio da Síntese Orientada à Biologia (BIOS), os andaimes de produtos naturais são estruturalmente reduzidos a andaimes menos complexos que não perdem suas propriedades, mas fornecem uma plataforma melhor para modificações sintéticas. Contudo, o mesmo processo de seleção natural que criou os produtos naturais também limitou seu número e diversidade. Por esta razão, os produtos naturais ocupam apenas uma fração relativamente pequena do espaço químico coberto por substâncias biologicamente relevantes.

Fragmentos derivados de produtos naturais

O grupo de Herbert Waldmann desenvolveu novos princípios de design e síntese para ir além do espaço químico explorado pela natureza, combinando os princípios do BIOS e o design de compostos baseados em fragmentos. Em termos simples, andaimes de diferentes produtos naturais foram fragmentados e reconectados em novas estruturas moleculares alternativas. Para atingir um maior potencial de bioatividade, o grupo aplicou diretrizes básicas baseadas em características estruturais conhecidas de produtos naturais. Em geral, os fragmentos empregados devem derivar de produtos naturais com diversas bioatividades. Eles devem ser biossinteticamente não relacionados para combinar diferentes parâmetros estruturais para ligação a proteínas. Para garantir a diversidade estrutural, os fragmentos devem conter heteroátomos complementares. Uma vez que o conteúdo estereogênico se correlaciona com a bioatividade, os fragmentos também devem ser combinados em um andaime tridimensional.

Seguindo esses princípios, uma nova classe de produtos pseudo naturais foi projetada, denominadas cromopinonas, pois consistem em um fragmento de cromano e tetra-hidropirimidinona. O cromano rico em oxigênio ocorre amplamente em produtos naturais com uma variedade de bioatividades. A tetrahidropirimidinona contendo nitrogênio é um fragmento central de uma classe de antibióticos. Investigações biológicas das cromopinonas revelaram uma restrição no aumento da captação de glicose nas células cancerosas. Este efeito resulta da inibição dos transportadores de glicose GLUT-1 e -3 e leva à supressão do crescimento das células cancerosas.

Uma vez que as cromopinonas revelaram uma nova atividade biologicamente não relacionada às contrapartes do produto natural, os químicos se perguntaram sobre sua relação química. Padrões de conectividade Atom, analisado por ferramentas de quimio-informática, levam à descoberta aparentemente estranha de que as cromopinonas não são muito semelhantes a produtos naturais. Contudo, as cromopinonas são um produto não encontrado na natureza. Eles ocupam um espaço químico que não se sobrepõe ao espaço definido por produtos naturais e compostos BIOS.

Esta estratégia pioneira dá acesso a áreas maiores do espaço químico biologicamente relevante não coberto pela natureza e abre as portas para uma nova classe de produtos inspirados na natureza com nova atividade biológica. Conectar fragmentos sintéticos menores para fornecer estruturas complicadas é uma parte fundamental do treinamento químico e fazer isso em padrões alternativos pode levar a novas oportunidades. Este conceito e os princípios de design subjacentes precisam ser posteriormente validados pelo desenvolvimento de diferentes classes de produtos pseudo naturais. O exemplo de cromopinonas como um novo inibidor da captação de glicose em células cancerosas mostrado aqui, promete servir de inspiração para programas de descoberta de novos medicamentos voltados para o metabolismo tumoral.