O sistema imunológico do corpo é uma arma valente contra as doenças, e aproveitar seu poder por meio de uma técnica chamada imunoterapia está na vanguarda da pesquisa atual para tratar o câncer e outras doenças.

É por isso que uma descoberta inesperada de pesquisadores da Universidade de Notre Dame e seus colaboradores, relacionado à maneira como dois antígenos peptídicos distintamente diferentes reagem com um receptor de células T (TCR), lança uma nova chave no processo de construção de moléculas melhores para desenvolver imunoterapias.

A surpreendente pesquisa mostrando adaptabilidade de peptídeos foi publicada segunda-feira (17 de setembro) em Nature Chemical Biology . Brian Baker, o John A. Zahm, C.S.C., Professor de Biologia Estrutural e catedrático do Departamento de Química e Bioquímica, foi o principal investigador do estudo e trabalhou com co-autores da Notre Dame e da Universidade de Stanford, Loyola University e a University of Kentucky.

"Essencialmente, descobrimos que os receptores de células T podem ser muito mais reativos cruzados do que imaginávamos anteriormente, o que é preocupante para todo o campo, "disse o autor principal Timothy Riley, O ex-assistente de pesquisa de graduação de Baker e agora cofundador e diretor científico da startup Structured Immunity, uma empresa incubada por meio do Centro IDEA de Notre Dame que visa diminuir o risco de imunoterápicos em estágio inicial.

As células T são um subtipo de glóbulo branco responsável por detectar se você é saudável ou tem uma infecção, mas muitas vezes ignoram as células cancerosas como uma ameaça potencial. Na imunoterapia com células T, algumas das células são alteradas para conter receptores que permitem que as células T busquem e destruam específicos, células indesejáveis ​​quando o receptor reage com antígenos peptídicos específicos, uma ação necessária para induzir uma resposta imune. Embora o tratamento seja eficaz em alguns casos, em outros, pode destruir células saudáveis. Portanto, os pesquisadores buscam prever a reatividade e garantir que a reação seja específica apenas para as células que desejam atingir.

Os cientistas sabiam que havia muitos milhões de peptídeos a mais, ou alvos de antígeno, do que os TCRs. Eles esperavam que os receptores reconhecessem e se ajustassem a muitos peptídeos diferentes com propriedades semelhantes. No caso do TCR estudado na pesquisa atual, DMF5, pesquisadores sabiam que reconhecia antígenos peptídicos hidrofóbicos, que são insolúveis em água. Mas K. Christopher Garcia, o professor da família mais jovem e professor de biologia estrutural na Universidade de Stanford, alertou Baker para uma anomalia descoberta em sua própria pesquisa. Garcia notou que o DMF5 também parecia se ligar a uma classe diferente de peptídeos - um que era altamente carregado e facilmente dissolvível.

O laboratório de Baker, que tem experiência na análise desse TCR, decidiu se aprofundar.

"Achamos que o TCR estava ignorando pequenas diferenças (no alvo altamente carregado) um pouco, e simplesmente encontrei coisas semelhantes para reconhecer, "disse Baker, que também é afiliado ao Harper Cancer Research Institute. "Mas isso estava errado. Descobrimos que esse peptídeo se moveu e se adaptou para que o receptor se ligasse, de uma forma que ninguém tinha visto antes. "

Os dois antígenos peptídicos diferentes funcionaram igualmente bem na ligação com DMF5, estimular o receptor e induzir uma resposta imune. "Realmente não importa como funciona, enquanto a ligação ocorrer, "Riley disse.

Embora a descoberta seja notável por aumentar a compreensão de como desenvolver imunoterapias, é um desafio inesperado para superar, Baker explicou. Embora a pesquisa atual tenha sido concluída com apenas um TCR e que apenas dois peptídeos tenham sido avaliados, ele notou, é provável que outros funcionem de maneira semelhante.

"O que é significativo é que as pessoas tentam fazer previsões para o desenvolvimento desses modelos de terapia, e sobre as maneiras pelas quais você pode reconhecer alvos, "disse ele." E este é um novo, complicação imprevista. "

Os pesquisadores lidaram com o conhecimento de que alguns TCRs podem atacar células saudáveis, bem como aquelas com risco de vida que eles foram projetados para combater, e incorporaram essa preocupação em seus estudos. "Mas para aquelas pessoas que estão tentando tirar proveito dessa biologia para desenvolver imunoterapias, você tem que se preocupar com este novo problema e incorporá-lo em qualquer plataforma de design que você tenha, "Baker disse.

Armado com esta nova descoberta, Contudo, Riley está pronto para o desafio. "Agora que temos ótimos exemplos de um receptor de células T que reconhece vários antígenos peptídicos que são estruturalmente diferentes, podemos usá-los para construir hipóteses e testar previsões, " ele disse.