p O rápido desenvolvimento de vacinas forneceu uma ferramenta vital para combater a propagação do vírus mortal SARS-CoV-2, mas os desafios para alcançar a imunidade coletiva representados pelo aumento de novas mutações e a incapacidade das pessoas imunossuprimidas de desenvolver uma resposta imune eficaz após a vacinação apontam para a necessidade de soluções adicionais para maximizar a proteção. p Um novo estudo USC publicado no Journal of Biological Chemistry revela como as terapias que visam um chaperone molecular chamado GRP78 podem oferecer proteção adicional contra COVID-19 e outros coronavírus que surgem no futuro.

p Chaperones como GRP78 são moléculas que ajudam a regular o dobramento correto de proteínas, especialmente quando uma célula está sob estresse. Mas em alguns casos, vírus podem sequestrar esses chaperones para infectar células-alvo, onde se reproduzem e se espalham. GRP78 foi implicado na disseminação de outros vírus graves, como Ebola e Zika.

p GRP78 desempenha mais de uma função no COVID-19

p Embora os estudos tenham mostrado que o SARS-CoV-2, o vírus que causa COVID-19, infecta as células ligando-se aos receptores ACE2 em sua superfície, pesquisadores da Escola de Medicina Keck da USC examinaram se GRP78 também tem um papel.

p Eles descobriram que GRP78 serve como um co-receptor e agente estabilizador entre ACE2 e SARS-CoV-2, aumentando o reconhecimento da proteína spike do vírus e permitindo uma entrada viral mais eficiente nas células hospedeiras.

p Este estudo fornece a primeira evidência experimental em apoio às previsões de modelagem computacional, demonstrando que GRP78 se liga à proteína Spike de SARS-CoV-2 nas células. Interessantemente, a modelagem por computador mostra ainda que as variantes do COVID-19 que são mais infecciosas se ligam mais fortemente ao GRP78.

p Adicionalmente, a equipe de pesquisa descobriu que GRP78 também se liga e atua como um regulador de ACE2 - trazendo a proteína para a superfície da célula, que oferece ao SARS-CoV-2 mais pontos para se ligar e infectar as células.

p "Nosso estudo revela que a terapia visando GRP78 pode ser mais eficaz na proteção e tratamento de pessoas que contraem COVID-19 do que vacinas sozinhas, particularmente quando se trata de pessoas que não podem obter a vacina e variantes que poderiam contornar a proteção da vacina, mas ainda dependem de GRP78 para entrada e produção, "disse a autora sênior Amy S. Lee, Ph.D., Judy and Larry Freeman Cadeira em pesquisa científica básica e professora do departamento de bioquímica e medicina molecular na Keck School of Medicine da USC.

p Como SARS-CoV-2 sequestra GRP78

p O trabalho de GRP78 como uma molécula chaperona é dobrar proteínas no retículo endoplasmático (ER), que é uma fábrica de produção de proteínas. Sob estresse, incluindo estresse causado pela infecção por SARS-CoV-2, GRP78 é enviado para a superfície da célula. Lá, facilita a ligação entre ACE2 e proteína Spike de SARS-CoV-2, levando a uma maior entrada viral. Uma vez dentro da célula, vírus são conhecidos por sequestrar a maquinaria de dobramento de proteína ER, do qual GRP78 é um jogador chave, para produzir mais proteínas virais.

p Esse processo pode ser intensificado em células sob estresse de outras doenças como diabetes ou câncer, que pode ser uma das razões pelas quais as pessoas com problemas de saúde subjacentes são mais suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2.

p Para investigar o papel de GRP78 na infecção por SARS-CoV-2, pesquisadores trataram células epiteliais pulmonares com anticorpo monoclonal humanizado (hMAb159), conhecido por remover GRP78 da superfície celular sem efeitos adversos em modelos de camundongos. A intervenção removeu GRP78 e reduziu ACE2 na superfície celular, diminuindo o número de alvos aos quais o SARS-CoV-2 poderia se anexar.

p Essas descobertas levaram os pesquisadores a concluir que as intervenções, como hMAb159, para remover a superfície celular, o GRP78 pode reduzir a infecção por SARS-CoV-2 e inibir a disseminação e a gravidade do COVID-19 em pessoas infectadas.

p Potencial para tratamento direcionado GRP78

p As células saudáveis ​​precisam de uma fração de GRP78 para funcionar normalmente. Contudo, células estressadas, como células infectadas por vírus ou células cancerosas, precisa de mais GRP78 para sobreviver e se multiplicar, portanto, os tratamentos que reduzem a quantidade de GRP78 no corpo podem reduzir a gravidade da infecção por SARS-CoV-2 e se espalhar sem efeitos adversos.

p Embora este estudo tenha usado um anticorpo monoclonal, pesquisadores dizem que existem outros agentes que poderiam ser usados ​​para reduzir a quantidade ou atividade de GRP78, criação de vários caminhos para soluções potenciais de medicamentos para atingir GRP78.

p "O que é particularmente emocionante para esta descoberta é que GRP78 pode ser um alvo universal em combinação com as terapias existentes não apenas para combater COVID-19, mas também outros vírus mortais que dependem do GRP78 para sua infecciosidade, "disse Lee.

p O próximo passo para a equipe de pesquisa é explorar essas descobertas ainda mais por meio de estudos em animais.