Os cientistas do St. Jude Children's Research Hospital determinaram como a região desordenada de uma proteína serve como um reostato molecular para ajudar a regular a sobrevivência celular.

O drama da sobrevivência se desenrola milhões de vezes por dia nas células de todo o corpo. Os resultados têm consequências de longo prazo para a saúde e o bem-estar humanos, uma vez que o sistema de vigilância tem a tarefa de eliminar células desnecessárias e indesejadas, incluindo células cancerosas. Até agora, Contudo, os cientistas não entendiam como o mecanismo envolvido neste processo monitora as condições celulares. Os resultados aparecem como uma publicação online avançada hoje no jornal Nature Chemical Biology .

A pesquisa se concentrou na proteína Bcl-xL, um membro da família de proteínas Bcl-2 que promove a sobrevivência celular e inibe a morte celular programada (apoptose) quando as células estão saudáveis. Pesquisas anteriores da St. Jude mostraram que o Bcl-xL promove a sobrevivência celular ao se ligar e inibir a atividade do p53 e de outras proteínas que conduzem a apoptose. Bcl-xL é comumente superexpressado no câncer para prevenir a capacidade natural de uma célula de sofrer apoptose.

Expandindo a pesquisa de outros cientistas, Os investigadores da St. Jude identificaram como uma região não estruturada ou intrinsecamente desordenada (IDR) em Bcl-xL fornece maior flexibilidade para monitorar as condições e determinar o destino da célula. Os pesquisadores mostraram que, assim como os reostatos podem ser ajustados para escurecer ou iluminar uma sala em resposta a mudanças nas condições, a modificação química, ou ajuste, do Bcl-xL IDR muda o equilíbrio do bloqueio para a promoção da apoptose.

"As proteínas geralmente incluem regiões estruturadas e não estruturadas, chamadas de regiões intrinsecamente desordenadas, "disse o autor correspondente Richard Kriwacki, Ph.D., um membro do Departamento de Biologia Estrutural St. Jude. "Este estudo revela como uma região intrinsecamente desordenada em uma proteína pode desempenhar um papel regulador, agindo como um sensor para o que está acontecendo no ambiente celular para restringir ou promover a apoptose.

"Esta pesquisa aprofunda nossa compreensão de um mecanismo básico que controla o destino das células, " ele disse.

Os pesquisadores usaram a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR) e outros testes para determinar como a modificação do IDR da proteína influenciou a sobrevivência celular.

Por exemplo, os pesquisadores relataram que o "ajuste" de um aminoácido no loop Bcl-xL intrinsecamente desordenado por meio da ligação química de um grupo fosfato - semelhante ao ajuste do botão regulador de um reostato - estimulou a apoptose. Essa marcação é chamada de fosforilação. O grupo fosfato promove a ligação do IDR ao local de ligação de p53 em Bcl-xL. A interação não apenas bloqueia a ligação de p53, mas os resultados de NMR revelaram que também distorce e enfraquece a ligação Bcl-xL das proteínas BH3, que, junto com p53, pode desencadear apoptose.

"A espectroscopia de NMR forneceu uma visão essencial para a compreensão do mecanismo que ajuda a controlar as decisões de destino das células, "Kriwacki disse." As imagens de nível atômico de NMR nos permitiram rastrear como a modificação da região intrinsecamente desordenada de Bcl-xL levou ao aumento dos níveis de proteínas pró-apoptóticas (proteínas p53 e BH3) para conduzir a morte celular programada.

"A evolução de IDRs internos dentro de Bcl-xL e Bcl-2 permite que as proteínas respondam de forma flexível a diversos sinais apoptóticos, afinar suas funções regulatórias, "disse ele." Modificações das regiões intrinsecamente desordenadas, em resposta a diferentes fatores de estresse no ambiente, são um meio para ajustar a atividade anti-apoptótica de Bcl-xL e Bcl-2 para mudanças nas condições celulares. "

Por exemplo, os agentes quimioterápicos promovem a fosforilação do IDR de Bcl-2 e aumenta a morte celular. "Isso destaca como o tipo de ajuste fino regulatório descrito neste documento desempenha um papel no tratamento do câncer, "Kriwacki disse.