Os medicamentos à base de anticorpos têm sido a base do tratamento para muitas doenças, especialmente câncer e doenças auto-imunes, mas ainda pode haver espaço para melhorar essas terapias. Um estudo A * STAR descobriu que alterações em uma parte dos anticorpos que muitas vezes são esquecidas por engenheiros de proteínas e empresas farmacêuticas podem ter efeitos dramáticos na ligação ao alvo e no rendimento de fabricação.

Um anticorpo é composto por quatro cadeias polipeptídicas:duas cadeias "pesadas" formam a forma de Y da molécula, e duas correntes 'leves' ficam ao lado deles. A data, a maioria das técnicas de modificação no desenho de anticorpos terapêuticos tem como foco as cadeias pesadas. As cadeias leves foram geralmente consideradas menos importantes, embora tenha sido demonstrado que eles também estão envolvidos na ligação de moléculas alvo, e que as regiões de 'estrutura' das cadeias leves fornecem suporte estrutural para permitir o contato com o alvo.

Para avaliar a importância da cadeia leve no desempenho do anticorpo, uma equipe liderada por Samuel Ken-En Gan do A * STAR Bioinformatics Institute e do p53 Laboratory deletou dois aminoácidos na região estrutural da cadeia leve do trastuzumabe, uma droga de anticorpo para o tratamento de câncer de mama, vendido sob a marca Herceptin. Qualquer exclusão por conta própria, os pesquisadores descobriram, levou a uma redução na secreção de anticorpos a partir de um sistema de cultura de células recombinantes, embora não tenha afetado gravemente a capacidade do trastuzumabe de se ligar ao seu alvo, uma proteína chamada receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (Her2). Exclua os dois aminoácidos, Contudo, e tanto a produção de anticorpos quanto a ligação de Her2 diminuíram significativamente.

Modelagem estrutural e experimentos conduzidos por membros do laboratório de desenvolvimento e produto de anticorpos da Gan, incluindo os co-primeiros autores Chinh Tran-To Su e Wei-Li Ling, revelaram que as deleções prejudicaram a interação entre o trastuzumabe e uma proteína usada para purificação de anticorpos. Isso explica a redução do rendimento, enquanto a afinidade diminuída para Her2 explica por que as deleções também obstruem o desempenho do anticorpo.

"Este estudo mostra que a cadeia leve e suas regiões estruturais podem impactar fatores-chave de um bom anticorpo terapêutico, mesmo em locais que não são conhecidos por estarem diretamente envolvidos na ligação ou purificação, " ele diz.

Embora essas descobertas iniciais demonstrem apenas as consequências negativas da alteração da cadeia leve de um anticorpo, Gan e sua equipe, em trabalho ainda não publicado, também encontraram maneiras de aumentar a produção e a ligação ao alvo por meio de outras modificações da cadeia leve. "Este é apenas o primeiro de uma série de artigos do meu laboratório para mostrar que precisamos considerar o anticorpo como um todo e não apenas como uma soma de partes diferentes, "Gan diz.