A descoberta da penicilina há quase 90 anos marcou o início da era dos antibióticos modernos, mas o crescimento da resistência aos antibióticos significa que infecções bacterianas como pneumonia e tuberculose estão se tornando mais difíceis de tratar.

Pesquisadores do Laboratório Nacional de Oak Ridge, do Departamento de Energia, estão conduzindo uma série de experimentos na Fonte de Nêutrons de Espalação do ORNL para dar sentido a esse fenômeno. Usando o instrumento MaNDi, Linha de luz SNS 11B, eles esperam entender melhor como as bactérias que contêm enzimas chamadas beta-lactamases resistem à classe de antibióticos beta-lactâmicos. Qualquer antibiótico contendo um anel beta-lactama feito de compostos orgânicos se enquadra nesta categoria.

"Estamos procurando respostas em um nível de ciência fundamental, "disse o cientista de instrumentos do MaNDi, Leighton Coates." Temos o maquinário para explorar essas interações usando nêutrons. "

Com nêutrons, a equipe pode observar em primeira mão como as beta-lactamases quebram compostos de drogas sem danificar as amostras biológicas. Qualquer conhecimento obtido a partir deste processo pode ajudar cientistas e médicos a detectar e mitigar a resistência aos antibióticos no futuro.

Os antibióticos beta-lactâmicos interferem com as proteínas de ligação à penicilina, que estão construindo mecanismos responsáveis ​​pela construção de paredes celulares bacterianas. Ao interromper este processo, os antibióticos destroem as bactérias invasoras e afastam as infecções letais.

Em resposta, bactérias evoluíram para neutralizar os antibióticos de várias maneiras, mas a produção de beta-lactamases continua sendo sua tática mais comum e eficaz. Essas enzimas funcionam como catalisadores naturais, quebrar os anéis beta-lactâmicos dos antibióticos para desativar suas propriedades antibacterianas.

Os antibióticos beta-lactâmicos são comumente prescritos devido à sua alta especificidade e baixa toxicidade. Contudo, conforme o número de antibióticos aumenta, o mesmo acontece com o número de cepas bacterianas resistentes. Sob essas circunstâncias, até mesmo infecções comuns do trato respiratório e da corrente sanguínea podem se tornar perigosas.

Pacientes com problemas de saúde existentes são mais propensos a contrair infecções bacterianas e encontrar bactérias resistentes, mas o comportamento humano também pode contribuir para a resistência aos antibióticos em indivíduos saudáveis, como quando as pessoas tomam medicamentos desnecessários ou vencidos.

Como os perigos da resistência bacteriana continuam a se manifestar com o surgimento de "superbactérias" incuráveis ​​e o ressurgimento de várias doenças infecciosas antes consideradas sob controle, se não erradicadas, os cientistas estão cada vez mais determinados a investigar os fatores contribuintes.

"Estamos estudando não apenas como esses antibióticos se decompõem, mas também como as bactérias estão evoluindo para resistir a eles, "Disse Coates.

Os pesquisadores estão observando esse processo usando recursos do MaNDi.

"O grande conjunto de detectores no MaNDi, juntamente com sua alta resolução, nos permite coletar dados ao longo de um ou dois dias, enquanto em outro instrumento demoraria muito mais tempo, "Coates explicou.

Essas informações podem ajudar os profissionais médicos e as empresas farmacêuticas a enfrentar uma das ameaças mais significativas e de amplo alcance à saúde pública no mundo atual. Os Centros para Controle e Prevenção de Doenças estimam que a resistência aos antibióticos afeta cerca de 2 milhões de pessoas todos os anos apenas nos Estados Unidos.

Quebrando o ciclo

Os pesquisadores estão desenvolvendo novos medicamentos que dependem de substâncias chamadas inibidores para bloquear as beta-lactamases, mas esses métodos não são infalíveis.

As bactérias têm uma expectativa de vida passageira que permite que a seleção natural ocorra em um ritmo rápido. Como resultado, as beta-lactamases podem se adaptar para atacar um novo antibiótico logo após o desenvolvimento do medicamento, testado, e introduzido. Os pesquisadores médicos procuram parar, ou pelo menos lento, este ciclo constante de resistência.

"Quando uma nova droga é introduzida e as beta-lactamases não conseguem se decompor, bactérias sofrem mutação rapidamente e criam novas enzimas que irão atacar o antibiótico, "disse Patricia Langan, pesquisador de pós-doutorado no SNS. "É uma batalha constante ficar à frente deles."

A data, a equipe estudou como as beta-lactamases quebram antibióticos como o aztreonam, penicilina, e cefotaxima.

"Estamos aprofundando exatamente o que está acontecendo em nível químico, e esperançosamente, nossa pesquisa ajudará no design de inibidores futuros e no desenvolvimento de medicamentos, "Langan disse.

A descoberta mais significativa deste trabalho envolve a desmistificação do mecanismo catalítico em beta-lactamases. Eles estudaram vários aminoácidos importantes que ajudam a quebrar os antibióticos beta-lactâmicos e identificaram seus papéis nessa reação bioquímica. Ao estudar as transferências de prótons dentro desses aminoácidos, os pesquisadores podem descobrir o funcionamento interno das beta-lactamases.

"Estamos descobrindo todos os tipos de nuances, "Coates disse." Usando nêutrons, podemos descobrir o estado de protonação desses aminoácidos importantes, e a partir daí podemos deduzir o que está acontecendo no mecanismo catalítico. "