Uma das toxinas mais potentes conhecidas atua soldando as duas fitas da famosa dupla hélice de uma forma única que frustra os mecanismos de reparo padrão que as células usam para proteger seu DNA.

Uma equipe de pesquisadores da Vanderbilt University elaborou os detalhes moleculares que explicam como essa toxina bacteriana - yatakemycin (YTM) - impede a replicação do DNA. Seus resultados, descrito em um artigo publicado online em 24 de julho por Nature Chemical Biology , explicar a extraordinária toxicidade do YTM e pode ser usado para ajustar as impressionantes propriedades antimicrobianas e antifúngicas do composto.

O YTM é produzido por alguns membros da família Streptomyces de bactérias do solo para matar cepas de bactérias concorrentes. Pertence a uma classe de compostos bacterianos que estão atualmente sendo testados para quimioterapia do câncer porque sua toxicidade é extremamente eficaz contra células tumorais.

"No passado, pensamos sobre o reparo do DNA em termos de proteção do DNA contra diferentes tipos de insultos químicos, "disse o professor de Ciências Biológicas Brandt Eichman." Agora, toxinas como YTM estão nos forçando a considerar seu papel como parte da guerra química em curso que existe entre as bactérias, que pode ter efeitos colaterais importantes na saúde humana. "

As células desenvolveram vários tipos básicos de reparo de DNA, incluindo reparo por excisão de base (BER) e reparo por excisão de nucleotídeo (NER). BER geralmente corrige pequenas lesões e NER remove grandes, lesões volumosas.

Uma série de toxinas de DNA criam lesões volumosas que desestabilizam a dupla hélice. Contudo, algumas das lesões mais tóxicas se ligam a ambas as fitas de DNA, evitando assim que o elaborado mecanismo de replicação da célula separe os filamentos de DNA para que possam ser copiados. Normalmente, isso distorce a estrutura do DNA, que permite às enzimas NER localizar a lesão e extirpá-la.

"YTM é diferente, "disse o colega de pós-doutorado Elwood Mullins." Em vez de se ligar ao DNA com várias ligações covalentes fortes, ele forma uma única ligação covalente e um grande número de mais fracos, interações polares. Como resultado, estabiliza o DNA em vez de desestabilizá-lo, e faz isso sem distorcer a estrutura do DNA para que as enzimas NER não possam encontrá-lo. "

"Ficamos chocados com o quanto ele estabiliza o DNA, "Eichman acrescentou." Normalmente, as fitas de DNA que usamos em nossos experimentos se separam quando são aquecidas a cerca de 40 graus [Celsius], mas, com YTM adicionado, eles não se separam até 85 graus. "

As bactérias Streptomyces que produzem YTM também desenvolveram uma enzima especial para proteger seu próprio DNA da toxina. Surpreendentemente, esta é uma enzima de reparo por excisão de base - chamada de DNA glicosilase - que normalmente é limitada a reparar pequenas lesões, não os adutos volumosos causados ​​pelo YTM. No entanto, estudos têm mostrado que é extremamente eficaz.

Acontece que um dos concorrentes do Streptomyces, Bacillus cereus, conseguiu cooptar o gene que produz essa enzima específica. Em Bacillus, Contudo, a enzima que ele produz - chamada AlkD - fornece proteção limitada.

Em 2015, Eichman e Mullins relataram que, ao contrário de outras enzimas BER, AlkD pode detectar e extirpar lesões YTM. No momento, eles não tinham ideia de por que não era tão eficaz quanto seu homólogo Streptomyces. Agora eles fazem. Acontece que AlkD se liga fortemente ao produto que se forma a partir de uma lesão YTM, inibir as etapas a jusante no processo de BER que são necessárias para retornar totalmente o DNA ao seu original, estado não danificado. Isso reduz drasticamente a eficácia do processo de reparo como um todo.

Nos últimos anos, biólogos descobriram que animais e plantas hospedam milhares de diferentes espécies de bactérias comensais e esta comunidade microscópica, chamado de microbioma, desempenha um papel surpreendentemente importante em sua saúde e bem-estar. Normalmente, essas bactérias são benéficas, por exemplo, converter alimentos indigestos em formas digeríveis, mas eles também podem causar problemas, como a bactéria estomacal Heliobacter pylori, que pode causar inflamação que produz úlceras.

"Sabemos que as bactérias produzem compostos como o YTM quando estão sob estresse, "Eichman observou." Os efeitos negativos que isso tem em seus hospedeiros é um efeito colateral infeliz. Portanto, é muito importante aprendermos o máximo que pudermos sobre como essas toxinas bacterianas funcionam e como as bactérias se defendem delas. "