A fascinante família de peptídeos de fator trifólio traz esperança para a pesquisa e a indústria para melhorar o tratamento de doenças crônicas, como a doença de Crohn. Pela primeira vez, uma equipe liderada pelo premiado ERC Markus Muttenthaler da Faculdade de Química da Universidade de Viena teve sucesso na síntese e dobramento do peptídeo TFF1, um jogador-chave na proteção e reparo da mucosa. A síntese química desses peptídeos gastrointestinais é um passo importante para um melhor entendimento de seu modo de ação e potencial terapêutico. O estudo foi publicado em Comunicações Químicas .

Os três peptídeos conhecidos da família do fator trifólio humano TFF1, TFF2, e TFF3 são produzidos principalmente pela mucosa gastrointestinal. Nomeado após sua estrutura dobrada em forma de trevo, as moléculas fornecem propriedades clinicamente intrigantes. Estudos demonstraram que esses peptídeos são produzidos localmente para combater a inflamação e lesões do trato gastrointestinal, acelerando a cicatrização de feridas. Portanto, eles têm um potencial terapêutico considerável para distúrbios gastrointestinais e outras mucosas, como a doença do olho seco e asma, como os pesquisadores afirmam em um artigo de revisão adicional publicado em Farmacologia e ciência translacional ACS .

Efeitos locais

"A data, existem dois peptídeos terapêuticos orais contra doenças como a síndrome do intestino irritável no mercado, "diz o químico medicinal Muttenthaler." Devido ao tamanho relativamente grande das moléculas, eles não estão sendo absorvidos através da parede gastrointestinal para a corrente sanguínea, e, portanto, só pode agir localmente no trato gastrointestinal sem grandes efeitos colaterais. "

A família do fator trifólio é "um ponto de partida essencial para novas estratégias terapêuticas para tratar doenças crônicas que permanecem incuráveis, "explica Muttenthaler, que lidera grupos de pesquisa no Departamento de Química Biológica da Universidade de Viena e na Universidade de Queensland em Brisbane. Os estudos estão sendo conduzidos no contexto do projeto de Subsídio Inicial ERC da Muttenthaler, que visa divulgar os mecanismos de cicatrização de feridas no trato gastrointestinal. "Com base na síntese química dos peptídeos TFF, agora podemos encontrar respostas para questões fundamentais que não éramos capazes de resolver antes. "

TFF1 atua como homodímero

Em seu estudo, os pesquisadores apresentam a síntese química de TFF1 e seu homodímero, uma molécula que compreende duas subunidades TFF1. Apenas em sua forma homodimérica o TFF1 foi capaz de interagir com mucinas, principais constituintes estruturais do trato gastrointestinal, o que acelera o fechamento da barreira mucosa e seu processo de cicatrização.

Com um comprimento de 60 aminoácidos, as abordagens convencionais não eram aplicáveis ​​para a síntese de TFF1. Os cientistas desenvolveram um novo método para sintetizar o peptídeo em dois fragmentos e montá-los posteriormente. O segundo desafio que os cientistas tiveram que superar foi dobrar o TFF1 corretamente, selecionando a partir de uma infinidade de possibilidades. O dobramento correto foi então confirmado por meio de análise estrutural e o homodímero TFF1 mostrou interagir com a mucosa gástrica. Muttenthaler e sua equipe agora trabalham na síntese química dos outros dois membros da família do fator trifólio, TFF3 e o mais desafiador TFF2, que é mais longo e mais complexo com seus 106 aminoácidos e 7 ligações dissulfeto.

Novas possibilidades para design molecular

A síntese química de TFF1 é um marco para a área, pois oferece mais opções para modificar essa classe de peptídeo. A data, a expressão recombinante era a única maneira de produzir essas moléculas. "Portanto, seu projeto foi limitado aos 20 aminoácidos naturais. A síntese química agora nos permite projetar sondas TFF1 avançadas para estudar seus mecanismos de ação ou otimizar TFF1 para suas aplicações terapêuticas, "Muttenthaler explica.

As sondas moleculares são essenciais para uma melhor compreensão do TFF1 e seu modo de ação. Certos anexos, como moléculas fluorescentes ou outras marcas repórter, podem ajudar a estudar as interações de TFF1 com suas proteínas ou receptores alvo. Outras modificações podem ser usadas para melhorar ainda mais a estabilidade dos peptídeos e suas propriedades semelhantes a drogas para uma aplicação terapêutica mais eficiente.