As proteínas de transporte nas células do nosso corpo protegem-nos de determinadas toxinas. Pesquisadores da ETH Zurich e da University of Basel determinaram agora a estrutura tridimensional de alta resolução de uma importante proteína de transporte humano. A longo prazo, isso poderia ajudar a desenvolver novos medicamentos.

Quase todas as criaturas vivas desenvolveram mecanismos para remover toxinas que entraram em suas células:bombas moleculares localizadas na membrana celular reconhecem substâncias nocivas no interior da célula e as transportam para fora. Pesquisadores da ETH Zurich e do Biozentrum da Universidade de Basel já definiram a estrutura tridimensional dessa proteína de transporte em humanos (a proteína ABCG2) em nível atômico. Esta é a primeira vez que tal estrutura foi definida para um transportador humano de múltiplas drogas. Os cientistas publicaram seus trabalhos na última edição da revista científica Natureza .

"A proteína ABCG2 reconhece e transporta pelo menos 200 substâncias conhecidas, "explica Kaspar Locher, Professor de Biologia da Membrana Molecular na ETH Zurique e chefe do estudo. Essas substâncias incluem alcalóides - substâncias vegetais que ingerimos com nossos alimentos - mas também substâncias produzidas pelo próprio corpo, como ácido úrico ou bilirrubina (um metabólito da hemoglobina).

A proteína é ativa na parede intestinal, por exemplo, onde impede que substâncias nocivas entrem no sangue; também é encontrado nas células da barreira hematoencefálica, onde mantém as toxinas longe do cérebro. Proteínas como ABCG2 também desempenham um papel importante nas glândulas mamárias e na placenta, onde eles garantem que as toxinas não entrem no leite materno ou na corrente sanguínea do feto.

Espada de dois gumes

O papel dos transportadores de múltiplas drogas tem uma desvantagem, no entanto:as proteínas também bombeiam alguns medicamentos para fora das células, impedindo-os de atuar nessas células. "Isso significa que, ao desenvolver medicamentos, é sempre importante investigar se eles são reconhecidos por proteínas de transporte, como ABCG2, "diz Locher. Os medicamentos administrados por via oral têm que penetrar na parede intestinal, e aqueles destinados ao cérebro devem passar pela barreira hematoencefálica - o que eles só podem fazer se ABCG2 não os reconhecer.

É bem conhecido, Contudo, que ABCG2 reconhece alguns medicamentos contra o câncer (quimioterápicos). Isso é particularmente sério porque certas células tumorais são capazes de aumentar o número de proteínas ABCG2 em suas membranas celulares. Essas células bombeiam com eficiência a substância quimioterápica para fora - o que significa que são resistentes à droga.

Desenvolvendo drogas com computadores

Agora que os cientistas conhecem a estrutura do ABCG2, no futuro, eles poderão simular em um computador se novas drogas serão reconhecidas pela proteína de transporte. Os pesquisadores também podem usar modelagem de computador para desenvolver melhores anticorpos para o diagnóstico de células cancerosas resistentes a medicamentos, ou drogas que inibem a proteína de transporte. Essas substâncias podem ajudar a superar as resistências a determinados quimioterápicos. "As contribuições de nossa pesquisa para a medicina, particularmente remédios para câncer, deve realmente ser visto a longo prazo. Estamos construindo principalmente as bases, "enfatiza Locher.

ABCG2 é uma molécula muito móvel, o que tornava difícil determinar sua estrutura atômica. Usando anticorpos estabilizadores, Contudo, os cientistas conseguiram imobilizar a proteína. A estrutura tridimensional foi determinada usando microscopia crioeletrônica pelos pesquisadores ETH em colaboração com Henning Stahlberg, um professor do Biozentrum da Universidade de Basel, e seu grupo. "Recentemente, temos trabalhado intensamente na otimização da capacidade de resolução de nossos microscópios eletrônicos, e substancialmente automatizando-os ao mesmo tempo. Isso agora resultou em um pipeline de determinação de estrutura incrivelmente rápido, "diz Stahlberg.

A microscopia crioeletrônica é uma tecnologia comparativamente nova para determinar estruturas moleculares atômicas. "Esta tecnologia desencadeou uma revolução na biologia estrutural, "diz Locher. Dada a sua importância, A ETH Zurich continuará investindo no método e adquirirá um segundo microscópio crioeletrônico de última geração para o centro de microscopia ScopeM. Ele estará à disposição de todos os pesquisadores das ciências da vida para estudar moléculas e estruturas com resolução atômica.