A neurotoxina botulínica é provavelmente mais conhecida pelos americanos como BOTOX, um medicamento cosmético, em vez de como causa de doenças potencialmente perigosas de origem alimentar. Menos conhecido é que o Clostridium botulinum, a bactéria que causa a neurointoxicação, produz uma das toxinas mais potentes do planeta e é classificada como uma ameaça potencial de bioterrorismo.

Embora não exista cura - e as opções de tratamento para botulismo sejam limitadas - uma descoberta fortuita por cientistas do The Scripps Research Institute (TSRI) pode fornecer uma nova terapia que pode interromper a neurotoxina mesmo em seu estado mais grave, estágios avançados de ação. A descoberta, com base em estudos de roedores, foi publicado recentemente no Jornal da American Chemical Society .

Cientista líder Kim Janda, a Ely R. Callaway, Professor Jr. de Química na TSRI, disse que decidiu explorar a neurotoxina do botulismo devido aos seus efeitos debilitantes e potencialmente fatais, bem como seu perigo como um potencial agente de bioterrorismo. "Está no mesmo nível do antraz, Praga, Ebola e outros patógenos prioritários da Categoria A, "Janda disse, referindo-se à lista de agentes biológicos de maior preocupação do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). "No entanto, não há nada mesmo nos ensaios clínicos de fase I."

O botulismo é um distúrbio raro, mas sério, que ataca a capacidade do corpo de sinalizar para os músculos. Os sintomas incluem visão embaçada, fala arrastada, fraqueza muscular e dificuldade em engolir. Pode levar à paralisia por todo o corpo, e até a morte por afetar a capacidade de respiração do paciente. De acordo com o CDC, o botulismo é transmitido principalmente por alimentos ou feridas infectadas pela bactéria do botulismo, que vive no meio ambiente. Em doses extremamente pequenas, a toxina do botulismo é injetada para fins médicos, como para aliviar a espasticidade, e como um tratamento cosmético de rugas.

Para descobrir potenciais inibidores da toxina, Janda e sua equipe de pesquisa analisaram compostos de triazol contra a cadeia leve da neurotoxina botulínica, uma enzima proteolítica que interrompe a sinalização neuronal para os músculos. Os triazóis foram sintetizados usando a química do clique - um método desenvolvido pelo professor TSRI e ganhador do Nobel K. Barry Sharpless em meados da década de 1990. Paul Bremer, um estudante de pós-graduação trabalhando no laboratório de Janda e o primeiro autor do estudo, disseram que encontraram um composto de triazol fornecido pelo laboratório de Sharpless que parecia inibir à força a cadeia leve da toxina em um ensaio enzimático.

Outros testes revelaram uma surpresa. "Encontramos o que pensávamos serem compostos de clique ativos, mas na verdade eles só estavam ativos por causa do cobre, "Disse Bremer. O cobre é usado como um catalisador para realizar a química do clique e não se prevê que traços de carga mostrem atividade em um bioensaio, ele explicou. "Após mais experimentos, foi uma surpresa completa que o cobre estava inibindo a enzima de forma bastante potente. "

Os cientistas acidentalmente descobriram uma potencial nova terapia para o tipo A da neurotoxina, a causa mais comum e mortal de botulismo humano, usando cloreto de cobre, um barato, sal de metal prontamente disponível como ingrediente ativo.

Próximo, os pesquisadores projetaram moléculas chamadas ligantes para atuar como veículos de entrega de cobre nas células neuronais, uma etapa essencial na tradução da ação terapêutica do cobre em sistemas biológicos. A equipe TSRI então enviou seus complexos ligante-cobre para seus colaboradores de estudo na Universidade de Wisconsin-Madison, que administrou a ratos. O complexo prolongou a vida dos animais, mesmo quando receberam doses letais da toxina.

Os pesquisadores disseram que mais testes em animais são necessários para determinar a dosagem ideal, frequência de dosagem e outros fatores. Janda disse que ensaios clínicos para provar a eficácia não podem ser feitos em humanos devido aos perigos da neurotoxicidade botulínica. Contudo, a segurança do complexo de cobre pode ser validada por meio de vários outros ensaios clínicos já em andamento para diferentes usos, ele adicionou.

Se for considerado seguro, Bremer disse que a terapêutica com cobre pode fornecer uma terapia mais eficaz do que as abordagens existentes para o botulismo. Atualmente, quem sofre de botulismo recebe um medicamento anti-toxina que pode inativar a toxina que circula em seu sistema, evitando assim mais envenenamento. Contudo, a antitoxina não pode reverter a paralisia preexistente porque a toxina atua dentro das células. Consequentemente, a recuperação da doença pode ser lenta, e a paralisia pode levar semanas ou meses para passar.

"A antitoxina é baseada em anticorpos, o que significa que só funciona fora das células, "disse Janda." Esta nova terapia pode facilmente entrar nas células onde pode atacar o agente etiológico, uma protease, que é responsável pela paralisia vista pela neurotoxina. "

Os pesquisadores também observaram que o estudo demonstra ainda mais a necessidade de explorar metais para usos terapêuticos. Os metais não são comumente usados ​​no projeto de medicamentos devido a preocupações com a toxicidade e o direcionamento específico em comparação com os compostos orgânicos. Contudo, já existem várias terapias baseadas em metal. Por exemplo, ouro é usado em terapias para certos tipos de câncer e artrite reumatóide, enquanto outros tratamentos à base de metal estão atualmente em ensaios clínicos.

"Estes são agentes medicinais pouco valorizados, "disse Bremer." Nosso trabalho mostra a necessidade de explorar ainda mais seu potencial. "