p Quando bactérias ou vírus nocivos entram no corpo, as células imunológicas localizam proteínas reveladoras conhecidas como antígenos nas superfícies dos invasores e enviam exércitos de anticorpos para afastá-los. Se alguns desses anticorpos tiverem o formato certo, eles podem se prender e bloquear os antígenos como a chave de um cadeado. p Mas nosso sistema imunológico nem sempre tem os anticorpos certos para lutar contra um determinado invasor. Portanto, nas últimas décadas, os cientistas aprenderam a trabalhar com animais como camelos e lhamas, e usar técnicas de design sintético no laboratório, para gerar anticorpos que podem ser transformados em medicamentos.

p Mais de 85 terapias de anticorpos foram aprovadas pelo FDA até o momento, incluindo duas autorizações de emergência concedidas para o tratamento de COVID-19.

p Apesar de seu sucesso, as abordagens atuais têm desvantagens. Em um esforço para superar esses obstáculos, pesquisadores da Harvard Medical School e da University of California, Irvine, desenvolveram um mais rápido, mais simples, e tecnologia adaptativa mais barata para gerar anticorpos altamente especializados.

p Eles já usaram a plataforma, apelidado de AHEAD, para desenvolver anticorpos contra o vírus que causa COVID-19. Outros grupos agora estão investigando esses anticorpos como base para testes de diagnóstico e terapias.

p "Acreditamos que o AHEAD será uma ferramenta poderosa para descobrir e otimizar anticorpos rapidamente, especialmente para lidar com patógenos em rápida evolução, "disse Andrew Kruse, professor de química biológica e farmacologia molecular no Instituto Blavatnik no HMS e co-investigador sênior do estudo com Chang Liu na UC Irvine.

p A descoberta mais rápida de anticorpos pode acelerar o desenvolvimento de medicamentos, teste de diagnóstico, e experimentos científicos básicos.

p Conforme relatado em 24 de junho em Nature Chemical Biology , o método usa levedura para fazer centenas de milhões de fragmentos de anticorpos sintéticos diferentes chamados nanocorpos. Os pesquisadores podem colocar seu antígeno de interesse - como a proteína spike que o SARS-CoV-2 usa para entrar e infectar células humanas - em um frasco de levedura e ver quais nanocorpos se fixam.

p A equipe projetou a levedura para que os nanocorpos evoluam a cada geração. Isso permite que os pesquisadores escolham os vencedores do primeiro turno, coloque-os em um novo frasco, e conduzir uma segunda espécie para obter nanocorpos que se fixem no antígeno com ainda mais sucesso. Eles podem executar rodadas adicionais até que estejam satisfeitos de que têm um ou mais nanocorpos que se ligam bem, e ligar apenas, ao antígeno causador da doença, maximizando a chance de desenvolver uma terapia que seja eficaz e tenha efeitos colaterais mínimos.

p Todo o processo usa técnicas padrão de cultura de fermento de laboratório e leva apenas uma semana e meia a três semanas. Os pesquisadores podem caçar nanocorpos contra muitos antígenos diferentes ao mesmo tempo.

p "Podemos desenvolver anticorpos em velocidade e escala anteriormente inacessíveis, "disse Kruse." É uma nova maneira de fazer engenharia combinatória de proteínas.

p AHEAD é a abreviatura de Autonomous Hypermutation yEast surf Display.

p O trabalho se baseia em uma plataforma anterior liderada por Kruse e um colega da Universidade da Califórnia, São Francisco. A nova versão difere em suas habilidades de evolução autônoma, que imitam a forma como os anticorpos evoluem naturalmente em lhamas e camelos.

p "É emocionante trazer este poderoso processo imunológico em animais para células de levedura, "disse Conor McMahon, co-primeiro autor do artigo com Alon Wellner no laboratório Liu. McMahon conduziu o trabalho enquanto era pós-doutorando no laboratório de Kruse. Ele agora é Vertex Fellow na Vertex Pharmaceuticals.

p Potencial da pandemia

p Embora o AHEAD tenha o potencial de produzir anticorpos contra ameaças como cânceres e proteínas envolvidas em doenças autoimunes, Kruse e seus colegas estão focados no momento em usar a tecnologia para combater o COVID-19.

p "Queríamos que este projeto fosse o mais rápido possível, "disse Kruse, "e esperamos que agora possamos agir ainda mais rapidamente, caso algo como essa pandemia aconteça novamente."

p Quando os pesquisadores introduziram os antígenos SARS-CoV-2 nos frascos de levedura, eles descobriram nanocorpos que os neutralizaram pelo menos tão bem quanto, e em alguns casos melhor do que, anticorpos existentes gerados a partir de pacientes humanos, animais, e experimentos de laboratório.

p Os nanocorpos tiveram sucesso variável em convencer os antígenos a se ligarem a eles em vez de ao receptor ACE2, que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células humanas.

p Alguns colegas que avançaram com os candidatos a nanocorpo mais promissores começaram a ver resultados semelhantes em modelos animais, enquanto outros estão usando os nanocorpos para tentar desenvolver ferramentas melhores para detectar SARS-CoV-2 e coronavírus relacionados, de acordo com Kruse e co-autores.

p O AHEAD também pode ajudar os especialistas a responder mais rapidamente quando surgem novas variantes do SARS-CoV-2 ou patógenos inteiramente novos.

p "Se o SARS-CoV-2 evoluir de uma forma que escapa às atuais terapias de anticorpos de uso de emergência, devemos ser capazes de desenvolver novos em cerca de duas semanas para bloquear as variantes de escape, "disse Kruse.

p Uma vez que "quase qualquer laboratório de biologia" está equipado para usar equipamentos e técnicas simples, O AHEAD deve capacitar muitos grupos para trabalhar na busca de soluções para surtos futuros "em uma resposta distribuída que atenda à urgência do problema, "Kruse acrescentou.

p Os laboratórios de Debora Marks, professor assistente de biologia de sistemas no HMS, e Jonathan Abraham, professor assistente de microbiologia no HMS, contribuiu para o trabalho. A equipe publicou um artigo relacionado em Nature Communications detalhando as novas técnicas computacionais que desenvolveram para habilitar o AHEAD.