A malária é uma doença parasitária transmitida entre humanos através da picada da mulher anófeles mosquito. Endêmica em grandes zonas tropicais, Plasmodium falciparum mata mais de 500.000 pessoas por ano, cerca de 80% dos quais são crianças com menos de cinco anos. Embora as estratégias terapêuticas tenham sido implementadas há muito tempo, eles têm permanecido moderadamente eficazes. Ao identificar duas proteases essenciais para a sobrevivência e disseminação do parasita e também uma molécula capaz de inibi-las, pesquisadores das Universidades de Genebra (UNIGE), Suíça, e Berna (UNIBE) trazem uma nova esperança na luta contra a malária. Sua descoberta pode levar ao desenvolvimento de drogas que bloqueiam não apenas o desenvolvimento do parasita em seres humanos, mas também a transmissão de humanos para mosquitos e vice-versa. Esses resultados seminais podem ser lidos em Ciência .

A malária geralmente causa ondas de febre e pode levar a complicações sérias e causar a morte principalmente em crianças cujo sistema imunológico ainda não está armado para combater eficazmente o parasita. Os medicamentos disponíveis não conseguiram controlar a doença por dois motivos principais:o surgimento de resistência, e o fato de sua ação se limitar às formas parasitárias que proliferam no sangue de suas vítimas humanas sem bloquear a transmissão da doença. De fato, indivíduos que vivem em áreas endêmicas desenvolvem imunidade natural; quando infectado com o parasita, eles só sofrem de sintomas leves. Contudo, quando picado novamente por um mosquito, eles podem transmitir o parasita mesmo se tratados contra a malária, permitindo que a doença se espalhe ainda mais. Para erradicar a malária, portanto, é necessário desenvolver moléculas direcionadas não apenas às formas sanguíneas do parasita, mas também as formas responsáveis ​​pela transmissão aos mosquitos, assim como as formas de fígado, à medida que o parasita passa pelo fígado antes de penetrar nas células sanguíneas.

Prendendo o parasita

Liderado pelo Professor Dominique Soldati-Favre, microbiologista da Faculdade de Medicina da UNIGE, uma equipe de pesquisadores descobriu novos alvos de intervenção. "O Plasmodium é um parasita intracelular obrigatório, o que significa que sua sobrevivência e disseminação dependem crucialmente da capacidade do parasita de entrar e sair das células hospedeiras. Ao dar uma olhada nas proteases aspárticas, descobrimos que duas dessas enzimas são críticas para a invasão do parasita e a saída de células hospedeiras infectadas, " Ela explica.

As proteases atuam como tesouras moleculares e clivam proteínas como forma de controlar sua ativação. Uma das duas proteases identificadas pelos cientistas de Genebra é essencial para a maturação dos fatores envolvidos na perfuração e saída da membrana plasmática das células infectadas. O segundo atua sobre as adesinas necessárias para invadir as células hospedeiras. Essas duas proteases são, portanto, elementos-chave para a sobrevivência e propagação do Plasmodium.

" Plasmodium tem um ciclo de vida muito complexo e encontra diferentes células hospedeiras, seja no sangue, fígado ou mesmo no intestino do mosquito. Surpreendentemente, ele usa as mesmas duas proteases aspárticas em cada uma dessas etapas ", afirma Volker Heussler, professor do Instituto de Biologia Celular da Universidade de Berna e co-autor do estudo. "Ao atingir vários lugares ao mesmo tempo, esperamos lutar contra a doença em seres humanos, mas também para interromper a transmissão ao mosquito, que é a única forma de controlar eficazmente a doença. "

Um poderoso inibidor não propenso a desenvolver resistência no parasita

Alguns anos atrás, vários estudos foram conduzidos com inibidores de outras aspartil proteases que degradam a hemoglobina, mas esses inibidores foram abandonados devido ao potencial terapêutico limitado dessa via. Hoje, essas moléculas estão se mostrando muito interessantes:"Reexaminamos esses inibidores à luz de nossa descoberta, "relata Mathieu Brochet, professor da Faculdade de Medicina da UNIGE, "e um deles provou ser particularmente eficaz no bloqueio das duas proteases que identificamos". Além disso, Dominique Soldati-Favre revela "não pudemos selecionar parasitas resistentes ao inibidor, o que significa que podemos contornar um dos maiores desafios na luta contra a malária. De fato, uma vez que este inibidor bloqueia duas enzimas em vez de apenas uma, a probabilidade de que ambos desenvolvam resistência ao mesmo tempo é estatisticamente extremamente baixa. "

Essas descobertas, portanto, revelam um calcanhar de Aquiles de Plasmodium . Apoiado pela Fundação Carigest, a Swiss National Science Foundation e a empresa biofarmacêutica Actelion, eles podem marcar um ponto de viragem na luta contra a malária, desde que esses resultados sejam traduzidos em estratégias terapêuticas adaptadas aos países mais afetados pela malária.

Esses resultados também são relevantes no panorama geral do controle de parasitas: Plasmodium pertence ao filo de Apicomplexa, um grupo de parasitas com a capacidade de infectar um amplo espectro de hospedeiros que inclui patógenos para humanos e animais. O mesmo mecanismo é conservado em outros Apicomplexa patogênicos, como mostrado por resultados semelhantes obtidos com o parasita responsável pela toxoplasmose, Toxoplasma gondii , que foram relatados recentemente em eLife pela equipe de Genebra.