Você pega uma infecção, você recebe penicilina - e então pode ter diarreia hemorrágica. Essa reação colateral rara, mas extremamente desagradável, pode estar relacionada à enterotoxina tilivalina produzida por uma bactéria intestinal comum. Cientistas austríacos agora examinaram a via biossintética da toxina e apresentaram os resultados no jornal Angewandte Chemie . Suas descobertas fornecem informações importantes sobre a patobiologia das reações colaterais aos antibióticos e revelam a multifuncionalidade das toxinas bacterianas.
Algumas bactérias são sensíveis à penicilina, outros não. Quando os pacientes tomam antibióticos para destruir microorganismos prejudiciais, sua própria microbiota intestinal sofre. Se o desequilíbrio introduzido levar a um crescimento excessivo de bactérias produtoras de toxinas, distúrbios intestinais e metabólicos podem ocorrer. Em uma colaboração interdisciplinar, Ellen Zechner, da Universidade de Graz, Áustria, e seus colegas pesquisaram o papel da Klebsiella oxytoca enterobacterium resistente à penicilina na colite hemorrágica associada a antibióticos (AAHC).
Eles primeiro identificaram um metabólito tilivalina como uma enterotoxina crítica, que em doses mais altas, danifica o epitélio intestinal e pode induzir colite. Surpreendentemente, tilivalina compartilha sua estrutura química com uma classe de metabólitos de bactérias do solo chamados pirrolobenzodiazepinas, que estão em ensaios clínicos por suas propriedades antitumorais. Depois de ter identificado o agrupamento de genes para a síntese tilivalina, os cientistas realizaram experimentos genéticos biomoleculares e moleculares abrangentes para rastrear a via biossintética completa da tilivalina.
O próprio tilivalline não tem a atividade de danificar o DNA de seus parentes antibióticos antitumorais porque o sítio químico crucial para a interferência do DNA está bloqueado. Contudo, Zechner e colegas descobriram que a origem do bloqueio, um indol, só entra na via biossintética no seu final. O precursor tilivalino sem o indol, que foi então chamada de tilimicina, demonstrou ser uma citotoxina mais potente do que a tilivalina. Surpreendentemente, a adição final do indol à tilimicina ocorre espontaneamente, sem a ajuda de qualquer enzima. "Klebsiella oxytoca é capaz de produzir duas pirrolobenzodiazepinas com funcionalidades distintas dependendo da disponibilidade de indol, "afirmaram os cientistas. O indol ocorre naturalmente no intestino humano.
Ambos os resultados, a elucidação da via biossintética e a descoberta da tilimicina como um metabólito intermediário estável que é ainda mais tóxico para as células humanas, têm importantes implicações fisiológicas e farmacológicas. Primeiro, o melhor entendimento da patogênese do AAHC pode levar a novos esquemas de tratamento e estratégias para evitar ou aliviar as reações colaterais aos antibióticos. E em segundo lugar, o caminho incomum da Klebsiella para as estruturas anticancerígenas pode inspirar os cientistas a desenvolver novas abordagens para a produção de drogas anticâncer.
