É um feito de três décadas:os químicos da Universidade de Harvard alcançaram o que um novo artigo chama de "marco na descoberta de medicamentos" com a síntese total da halicondrina. Conhecido por ser um potente agente anticâncer em estudos com camundongos, e encontrada naturalmente nas esponjas do mar - embora apenas em quantidades minúsculas - a classe da molécula da halicondrina é tão diabolicamente complexa que nunca foi sintetizada em uma escala significativa no laboratório.

Pesquisadores liderados por Yoshito Kishi, Morris Loeb Professor de Química, Emérito , no Departamento de Química e Biologia Química de Harvard, já sintetizaram quantidades suficientes de E7130, um candidato a medicamento da classe da halicondrina, para permitir pela primeira vez estudos rigorosos de sua atividade biológica, propriedades farmacológicas, e eficácia, todos conduzidos em colaboração com pesquisadores da empresa farmacêutica japonesa Eisai.

A molécula passou por um desenvolvimento excepcionalmente rápido e já está sendo testada em um ensaio clínico de Fase I no Japão, sob licença do Escritório de Desenvolvimento de Tecnologia de Harvard (OTD) para a Eisai. A empresa espera iniciar um segundo ensaio clínico nos Estados Unidos no devido tempo.

Os resultados do Kishi Lab, conduzido à conclusão por meio de um intenso, colaboração de pesquisa de três anos com Eisai, são publicados hoje em Relatórios Científicos , um jornal Nature de acesso aberto. O artigo relata a síntese total da molécula de halicondrina altamente potente E7130 - 11,5 gramas dela, com 99,81% de pureza - e caracteriza seu modo de ação. Em estudos pré-clínicos, a equipe de pesquisa o identificou não apenas como um inibidor da dinâmica dos microtúbulos, como foi anteriormente reconhecido, mas também como um novo agente para atingir o microambiente tumoral.

"Passamos décadas em pesquisa básica e fizemos um progresso dramático, "diz Kishi, cujo laboratório tem, desde 1978, recebeu apoio significativo e sustentável do National Cancer Institute (NCI) do National Institutes of Health para estudar a síntese de produtos naturais.

A estrutura da molécula E7130 completa derivada por síntese total é particularmente desafiadora para replicar porque tem 31 centros quirais, pontos assimétricos que devem ser orientados corretamente. Em outras palavras, existem cerca de 4 bilhões de maneiras de errar.

Quando o produto natural foi identificado pela primeira vez há 33 anos por pesquisadores japoneses, isso despertou interesse imediato. "Naquela hora, eles perceberam que os halichondrins pareciam extremamente potentes, "lembra Takashi Owa, Ph.D., Diretor de Criação de Medicamentos e Diretor de Descoberta do grupo de negócios de oncologia da Eisai, e co-autor do artigo. Hora extra, Os investigadores do NCI que testaram pequenas quantidades reconheceram que estava afetando a formação de microtúbulos, que são essenciais para a divisão celular. "Devido à estrutura única do produto natural, muitas pessoas estavam interessadas no modo de ação, e os investigadores queriam fazer um estudo clínico, "Owa explica, “mas a falta de suprimento de remédios os impedia de fazer isso. Então, 30 anos se passaram, muito infelizmente, mas o Prof. Kishi é um pioneiro neste campo. "

Ao longo dos anos, os métodos avançados de Kishi Lab de síntese convergente, que permite que moléculas complexas sejam montadas a partir de subunidades, em vez de construída linearmente. Outra inovação, agora conhecido como a reação Nozaki-Hiyama-Kishi, protegeu os grupos funcionais altamente reativos enquanto eles estavam sendo montados. E em 1992, Kishi e colegas alcançaram a primeira síntese total de uma molécula de halicondrina (halicondrina B). O processo exigiu uma sequência de mais de 100 reações químicas e produziu menos de 1% de rendimento total. Foi uma grande conquista, Contudo, e uma versão simplificada dessa molécula, eribulina, tornou-se um medicamento para tratar câncer de mama metastático e lipossarcoma, agora comercializado pela Eisai. Desde então, O laboratório de Kishi está engajado na pesquisa básica sobre síntese orgânica, incluindo a descoberta e o desenvolvimento de novas reações utilizáveis ​​em um estágio final de síntese.

"Em 1992, era impensável sintetizar uma quantidade-grama de uma halicondrina, "Kishi diz, "mas há três anos nós o propusemos à Eisai. A síntese orgânica avançou a esse nível, mesmo com a complexidade molecular que era intocável vários anos atrás. Estamos muito satisfeitos em ver que nossas descobertas da química básica tornaram possível sintetizar esse composto em grande escala. "

"É uma conquista realmente sem precedentes de síntese total, um especial, "diz Owa." Ninguém foi capaz de produzir halicondrinas em uma escala de 10 gramas - um miligrama, é isso. Eles completaram uma síntese total notável, permitindo-nos iniciar um ensaio clínico de E7130. "

As equipes Relatórios Científicos artigo descreve os resultados de estudos realizados in vitro e in vivo, em modelos animais, que esclareceu o complexo modo de ação da molécula. A equipe mostrou que o E7130 pode aumentar as células endoteliais positivas para CD31 intratumorais e reduzir os fibroblastos associados ao câncer alfa-SMA-positivos, componentes do microambiente tumoral que podem estar envolvidos na transformação para malignidade.

"A experiência do Prof. Kishi nos proporcionou uma oportunidade única e excitante de testar a molécula em nossos sistemas, "diz Owa." Nunca experimentei esse tipo de operação muito eficiente e rápida, colaboração de sucesso. Apenas uma colaboração de três anos levou isso do estágio de descoberta ao desenvolvimento clínico de uma molécula tão complexa, tendo um mecanismo e modo de ação muito únicos. Para mim, isso é uma espécie de histórico no desenvolvimento de medicamentos. "

"A colaboração entre cientistas da Eisai e Harvard é um exemplo de academia e indústria trabalhando juntas com sucesso para acelerar o desenvolvimento de uma nova classe de terapêutica que pode atender a necessidades médicas importantes não atendidas, "diz Vivian Berlin, Diretor Gerente de Parcerias Estratégicas em Harvard OTD. “O espírito colaborativo e a transparência do relacionamento contribuíram enormemente para o sucesso do projeto”.

"Sem OTD, "Owa acrescenta, "essa colaboração nunca poderia ter acontecido. Harvard OTD tem sido um núcleo para fazer a ponte entre a indústria e os pesquisadores de Harvard, e facilitando discussões sobre como construir uma relação ganha-ganha. "