Os pesquisadores da Universidade de Osaka desenvolveram uma maneira altamente eficiente de produzir compostos tricíclicos fundidos multicêntricos quirais, cuja estrutura central é freqüentemente encontrada em compostos bioativos, incluindo medicamentos.

Os químicos têm dedicado esforços tremendos para desenvolver uma maneira de construir moléculas como desejam. Um único enantiômero (arranjo especial específico de átomos) é essencial para moléculas de propriedades biomédicas específicas por causa da natureza quiral dos sítios receptores biológicos (geralmente proteínas). Um objetivo muito desafiador em química orgânica é a síntese assimétrica, preparação seletiva de um único enantiômero de uma molécula.

Recentemente, Químicos da Universidade de Osaka sintetizaram compostos policíclicos policíclicos altamente enantiosseletivos com múltiplos centros quirais de uma maneira elegante e seletiva que poderia abrir novos caminhos na pesquisa e na indústria.

Em seu relatório em Nature Communications , a equipe de Osaka se concentrou em desenvolver uma maneira nova e prática de sintetizar moléculas tricíclicas, chamados hydronafthofurans. Esses andaimes são abundantes em produtos naturais de importantes atividades biológicas. Os membros representativos desta família são a morfina, azadiractina, teucvidina e momilactona, que são bem conhecidos por apresentar uma gama de atividades biológicas, como analgésicos, anti-tumor, inseticidas, e aleloquímicos (Figura 1). Embora alguns sejam encontrados na natureza, prepará-los em laboratório de síntese com total controle de seletividade é um grande desafio para os químicos sintéticos.

Uma síntese relatada por um grupo espanhol usou um catalisador quiral baseado em molécula orgânica para produzir uma estrutura tricíclica com três centros quirais. Por outro lado, a equipe de Osaka adotou uma estratégia conceitualmente diferente para construir o andaime tricíclico com cinco centros quirais (Esquema 1). Começando com uma matéria-prima barata com apenas um anel (fenóis), eles usaram um catalisador quiral organometálico à base de níquel para construir mais dois anéis por meio de uma reação denominada ciclização oxidativa (1 a 2). O deslocamento in situ de níquel de um intermediário 2 com outra molécula reativa de substituintes desejados proporcionou uma variedade de hidronaftofuranos. O produto final é formado como um isômero único e que continha pelo menos cinco centros quirais, distribuído entre os três anéis.

Ravindra Kumar, um dos membros da equipe explica, "O catalisador é a chave para a seletividade quiral, uma vez que é quiral em si. "Na verdade, embora a aplicação de catalisadores de níquel seja difundida na síntese orgânica, nenhum tinha usado nesta reação antes. "Em um catalisador organometálico, é crucial anexar um ligante adequado [molécula orgânica, L *] para o átomo de metal para determinar o resultado da reação. O ligante é normalmente uma molécula orgânica volumosa com vários sistemas de anéis (Figura 2). No nosso caso, foi um processo de tentativa e erro informado para encontrar um ligante adequado que desse o produto desejado como um único composto (dentre dezesseis possíveis), tanto em alto rendimento quanto com excelente pureza quiral.

Com o catalisador adequado em mãos, a equipe produziu com sucesso mais de vinte compostos com bons rendimentos e com enantiosseletividade de 94 a 99% de todos os cinco centros quirais - um feito espetacular! Tolerância de uma ampla gama de substituintes (R) (halogênios, anéis de benzeno e ésteres) no método desenvolvido e a presença de grupo funcionalizável (carbonilas e olefinas) expandem a potencial utilidade sintética de produtos tricíclicos para moléculas bioativas após a transformação do grupo funcional. Além de oferecer excelente pureza quiral, a reação também é rápida e econômica em termos de matérias-primas iniciais, que são requisitos cruciais para expandir a pesquisa do laboratório à produção industrial.

"Esses produtos tricíclicos são tradicionalmente feitos por construção de anéis graduais, mas isso tende a ser lento e ineficiente, "Sensuke Ogoshi, o diretor da equipe, diz. "Nossa ciclização direta em duas etapas fornece acesso a uma variedade de andaimes muito úteis para produtos naturais. A longo prazo, isso poderia não apenas simplificar a produção de medicamentos conhecidos, mas talvez leve à descoberta de novos compostos com propriedades medicinais ou outras propriedades biológicas. "