Um provável fator inicial da doença de Alzheimer é o acúmulo de moléculas chamadas peptídeos amilóides. Estes causam morte celular e são comumente encontrados no cérebro de pacientes com Alzheimer. Pesquisadores da Universidade de Tecnologia de Chalmers, na Suécia, mostraram agora que as células de levedura que acumulam esses peptídeos amilóides mal dobrados podem se recuperar após serem tratadas com nanoflocos de óxido de grafeno.



Proteínas e peptídeos são fundamentalmente o mesmo tipo de molécula e são compostos de aminoácidos. As moléculas peptídicas são menores – normalmente contendo menos de 50 aminoácidos – e têm uma estrutura menos complicada. Proteínas e peptídeos podem ficar deformados se se dobrarem de maneira errada durante a formação na célula. Quando muitos peptídeos beta-amilóides se acumulam no cérebro, os agregados são classificados como proteínas.

A doença de Alzheimer é uma doença cerebral incurável, que leva à demência e à morte, que causa sofrimento tanto aos pacientes como aos seus familiares. Estima-se que mais de 40 milhões de pessoas em todo o mundo vivam com a doença ou uma forma relacionada de demência. De acordo com o Alzheimer's News Today, o custo global estimado destas doenças é de 1% do produto interno bruto global.

Acredita-se que os peptídeos beta-amilóide mal dobrados, peptídeos Aβ, que se acumulam e se agregam no cérebro, sejam a causa subjacente da doença de Alzheimer. Eles desencadeiam uma série de processos prejudiciais nos neurônios (células cerebrais) – causando a perda de muitas funções celulares vitais ou a morte celular e, portanto, uma perda da função cerebral na área afetada. Até o momento, não existem estratégias eficazes para tratar o acúmulo de amiloide no cérebro.

Pesquisadores da Chalmers University of Technology demonstraram agora que o tratamento com óxido de grafeno leva a níveis reduzidos de peptídeos amilóides agregados em um modelo de célula de levedura. A pesquisa foi publicada na revista Advanced Functional Materials .

“Este efeito do óxido de grafeno também foi demonstrado recentemente por outros pesquisadores, mas não em células de levedura”, diz Xin Chen, pesquisador em Biologia de Sistemas na Chalmers e primeiro autor do estudo. "Nosso estudo também explica o mecanismo por trás do efeito. O óxido de grafeno afeta o metabolismo das células, de uma forma que aumenta sua resistência a proteínas mal dobradas e ao estresse oxidativo. Isso não foi relatado anteriormente."

Investigando os mecanismos usando levedura de padeiro afetados pela doença de Alzheimer

Na doença de Alzheimer, os agregados amilóides exercem os seus efeitos neurotóxicos causando vários distúrbios metabólicos celulares, tais como stress no retículo endoplasmático – uma parte importante da célula, onde muitas das suas proteínas são produzidas. Isto pode reduzir a capacidade das células de lidar com proteínas mal dobradas e, consequentemente, aumentar o acúmulo dessas proteínas.

Os agregados também afetam a função das mitocôndrias, as potências das células. Portanto, os neurônios ficam expostos ao aumento do estresse oxidativo (moléculas reativas chamadas radicais de oxigênio, que danificam outras moléculas); algo ao qual as células cerebrais são particularmente sensíveis.

Os pesquisadores da Chalmers conduziram o estudo por meio de uma combinação de análise de proteínas (proteômica) e experimentos de acompanhamento. Eles usaram levedura de padeiro, Saccharomyces cerevisiae, como modelo in vivo para células humanas. Ambos os tipos de células possuem sistemas muito semelhantes para controlar a qualidade das proteínas. Este modelo de célula de levedura foi previamente estabelecido pelo grupo de pesquisa para imitar neurônios humanos afetados pela doença de Alzheimer.

“As células de levedura em nosso modelo se assemelham a neurônios afetados pelo acúmulo de beta-amiloide42, que é a forma de peptídeo amilóide mais propensa à formação de agregados”, diz Xin Chen. “Essas células envelhecem mais rápido que o normal, apresentam estresse no retículo endoplasmático e disfunção mitocondrial, e apresentam produção elevada de radicais reativos de oxigênio prejudiciais”.

Grandes esperanças para nanoflocos de óxido de grafeno

Nanoflocos de óxido de grafeno são nanomateriais de carbono bidimensionais com propriedades únicas, incluindo excelente condutividade e alta biocompatibilidade. Eles são amplamente utilizados em vários projetos de pesquisa, incluindo o desenvolvimento de tratamentos contra o câncer, sistemas de administração de medicamentos e biossensores.

Os nanoflocos são hidrofílicos (solúveis em água) e interagem bem com biomoléculas como proteínas. Quando o óxido de grafeno entra nas células vivas, ele é capaz de interferir nos processos de automontagem das proteínas.

“Como resultado, pode dificultar a formação de agregados proteicos e promover a desintegração dos agregados existentes”, diz Santosh Pandit, pesquisador em Biologia de Sistemas na Chalmers e coautor do estudo. “Acreditamos que os nanoflocos atuam por meio de duas vias independentes para mitigar os efeitos tóxicos do beta-amiloide42 nas células de levedura”.

Em uma via, o óxido de grafeno atua diretamente para prevenir o acúmulo de beta-amilóide42. No outro, o óxido de grafeno atua indiretamente por um mecanismo (atualmente desconhecido), no qual são ativados genes específicos para resposta ao estresse. Isso aumenta a capacidade da célula de lidar com proteínas mal dobradas e com estresse oxidativo.

Como tratar os pacientes de Alzheimer ainda é uma questão para o futuro. No entanto, de acordo com o grupo de pesquisa da Chalmers, o óxido de grafeno tem um grande potencial para pesquisas futuras na área de doenças neurodegenerativas. O grupo de investigação já conseguiu demonstrar que o tratamento com óxido de grafeno também reduz os efeitos tóxicos dos agregados proteicos específicos da doença de Huntington num modelo de levedura.

“O próximo passo é investigar se é possível desenvolver um sistema de entrega de medicamentos baseado em óxido de grafeno para a doença de Alzheimer”. diz Xin Chen. “Também queremos testar se o óxido de grafeno tem efeitos benéficos em modelos adicionais de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson”.

Mais informações: Xin Chen et al, Óxido de grafeno atenua a toxicidade de agregados β-amilóides em leveduras, promovendo a desmontagem e aumentando a resposta ao estresse celular, Materiais Funcionais Avançados (2023). DOI:10.1002/adfm.202304053
Informações do diário: Materiais Funcionais Avançados

Fornecido pela Chalmers University of Technology