Usando nanopartículas administradas diretamente no líquido cefalorraquidiano (LCR), uma equipe de pesquisa desenvolveu um tratamento que pode superar desafios significativos no tratamento de um câncer cerebral particularmente mortal.



Os pesquisadores, liderados pelos professores Mark Saltzman e Ranjit Bindra, administraram a camundongos com meduloblastoma um tratamento que apresenta nanopartículas transportadoras de medicamentos especialmente projetadas. O estudo, publicado na Science Translational Medicine , mostraram que os camundongos que receberam esse tratamento viveram significativamente mais do que os camundongos do grupo controle.

O meduloblastoma, um câncer cerebral que afeta predominantemente crianças, geralmente começa com um tumor nas profundezas do cérebro. O câncer tende a se espalhar ao longo de duas membranas protetoras conhecidas como leptomeninges por todo o sistema nervoso central, particularmente na superfície do cérebro e no LCR.

A disseminação leptomeníngea é observada em vários tumores cerebrais primários, bem como em metástases cerebrais de tumores sólidos na mama, pulmão e outros locais. Como não existem barreiras anatómicas no LCR para impedir um maior crescimento, estes cancros podem espalhar-se rapidamente.

Ter como alvo os tumores no LCR tem se mostrado difícil, em parte porque o fluido circula rapidamente pelo sistema nervoso central cerca de quatro vezes ao dia em humanos, normalmente eliminando os medicamentos antitumorais antes que eles tenham a chance de se acumular e ter qualquer efeito.

“É como um sistema em cascata, com um fluxo de fluido rápido e rápido”, disse Minsoo Khang, principal autor do estudo e ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Saltzman.

Para contornar esse obstáculo, a equipe de pesquisa fabricou nanopartículas que aderem aos tumores. Projetadas no laboratório de Saltzman, essas nanopartículas são feitas com polímeros degradáveis ​​que liberam lentamente um inibidor de reparo de DNA, o talazoparibe, que é aprovado pela FDA e atualmente usado na clínica para vários tipos de câncer. A droga faz parte de uma classe relativamente nova de medicamentos contra o câncer, conhecida como inibidores de PARP, que bloqueiam uma enzima que ajuda a reparar o DNA. Sem a capacidade de reparar o seu DNA, as células tumorais têm maior probabilidade de morrer.

O tratamento com nanopartículas é injetado por via intratecal – ou seja, é administrado diretamente entre as leptomeninges que protegem o LCR. Durante um período de semanas, os pesquisadores detectaram a presença de nanopartículas no LCR por até 21 dias após uma única dose.

“Ficamos muito entusiasmados por ter encontrado um meio que tem retenção de longo prazo neste espaço fluido, o que de outra forma é um desafio”, disse Khang.

O tratamento de cancros cerebrais em geral é um desafio, uma vez que poucos tratamentos conseguem penetrar a barreira hematoencefálica, um sistema de defesa natural que pode bloquear medicamentos potencialmente úteis. O método da equipe de pesquisa pode oferecer uma solução.

"Tem havido muito pouco trabalho sobre a administração intratecal de nanopartículas, por isso estamos muito entusiasmados porque isso pode nos permitir ir atrás da disseminação leptomeníngea de doenças a partir de metástases cerebrais", disse Bindra, professor de radiologia terapêutica Harvey e Kate Cushing e professor de Patologia. "Isso realmente abriu uma maneira totalmente nova de tratar esses pacientes, embora muito mais trabalho precise ser feito."

O uso das nanopartículas para atingir os tumores permitiu aos pesquisadores usar o medicamento talazoparibe, que provou ser eficaz em vários tumores sólidos fora do cérebro. No entanto, como o medicamento limitou ou não a penetração no sistema nervoso central, uma dose administrada por via oral teria eficácia limitada contra tumores com disseminação leptomeníngea.

"Ao encapsulá-lo em uma nanopartícula e injetá-lo diretamente no LCR, agora obtemos uma exposição muito alta exatamente nessa área", disse Saltzman, professor de Engenharia Biomédica, Engenharia Química e Ambiental e Fisiologia da Fundação Goizueta, e membro da Yale. Centro do Câncer.

A administração do medicamento por via intratecal também evita injetá-lo diretamente no cérebro, uma técnica conhecida como administração por convecção, um procedimento muito desafiador que pode ser realizado apenas algumas vezes por ano. As injeções intratecais, por outro lado, são muito menos invasivas e podem ser administradas sem internação hospitalar.

“Isso é enorme para nós, porque agora podemos fazer vários tratamentos com nanopartículas ao longo do tempo”, disse Bindra.

Além da injeção de nanopartículas, os ratos também receberam uma dose oral de um medicamento quimioterápico conhecido como temozolomida.

“É uma nova plataforma onde podemos administrar quimioterapias orais que atravessam a barreira hematoencefálica e um agente direcionado apenas ao sistema nervoso central”, disse Bindra. “Em essência, esta compartimentalização da terapia combinada aumentará a morte sinérgica de células tumorais, ao mesmo tempo que minimizará a toxicidade sistêmica”.

Os ratos que receberam o tratamento à base de nanopartículas viveram significativamente mais do que os ratos que receberam terapia medicamentosa que não utilizou nanopartículas, e ainda mais do que os ratos que não receberam tratamento. Além disso, houve muito menos propagação do cancro nos ratos que receberam as nanopartículas transportadoras de medicamentos.

Os pesquisadores disseram que os próximos passos serão validar a abordagem em modelos animais maiores, eventualmente seguidos por testes em humanos. A equipe também planeja testar o método de tratamento em outros tipos de câncer, especialmente aqueles que tendem a se espalhar para o cérebro.

Mais informações: Minsoo Khang et al, Entrega intratecal de inibidor de PARP de nanopartículas ao líquido cefalorraquidiano para o tratamento de meduloblastoma metastático, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.adi1617
Informações do diário: Medicina Translacional da Ciência

Fornecido pela Universidade de Yale