Os medicamentos à base de proteínas devem ser transportados para o interior das células de forma a evitar a sua degradação imediata. Uma nova abordagem pretende garantir que eles permaneçam intactos apenas em certas células, como as células cancerígenas. Em um estudo publicado na revista Angewandte Chemie International Edition , uma equipe de pesquisa japonesa introduziu um nanocarreador que pode “escapar” dos endossomos antes que sua carga seja destruída ali. Essa capacidade de escapar só é desencadeada nos endossomos de certas células tumorais.



A absorção de nanocarreadores pelas células ocorre por endocitose:quando um nanocarreador pousa na superfície celular, a membrana celular se dobra e o envolve em uma bolha, chamada endossomo, que então se desloca para o interior da célula. Na sua fase tardia, o endossomo se funde com os lisossomos que contêm enzimas, formando um endolisossomo. Dentro dessa estrutura, as enzimas decompõem tanto o material do corpo quanto o material estranho.

Um medicamento à base de proteínas só pode tornar-se ativo se “escapar” do endolisossomo antes de ser decomposto. Isso é conhecido como "fuga endossômica". Alguns nanocarreadores podem abrir a membrana endo/lisossomal e, assim, ter capacidade de escape endossomal.

Liderada por Kazunori Kataoka e Horacio Cabral, a equipa pretende dar um passo em frente, produzindo nanotransportadores para os quais a fuga endossomal só é desencadeada quando entram em células muito específicas, como as células tumorais. Isso protegeria as células saudáveis. Os pesquisadores exploram o fato de que diferentes tipos de células têm atividades enzimáticas endolisossomais muito diferentes. Por exemplo, a atividade da protease catepsina B (CTSB) é especialmente elevada nas células cancerígenas.

Com o uso de moléculas especiais de sonda de fluorescência, a equipe da Universidade de Tóquio e do Instituto Kawasaki de Promoção Industrial estudou inicialmente a atividade do CTSB e a degradação de proteínas em endossomos. Eles determinaram que nas células cancerígenas com endossomos altamente ácidos, a atividade do CTSB já é muito alta na sua fase inicial – significativamente antes do aumento da degradação proteica. Os pesquisadores aproveitam essa janela de tempo usando nanocarreadores cuja capacidade de escape endossômico é desencadeada pelo CTSB nas células cancerígenas.

A equipe construiu nanocarreadores à base de poli(etilenoglicol) com grupos diaminoetano capazes de "rasgar" membranas endo/lisossomais. Usando um ligante, eles anexaram anticorpos para atuar como modelo para uma droga proteica. O nanocarreador protege as “ferramentas de ruptura” para que fiquem inicialmente inativas.

O ligante foi projetado para ser dividido pelo CTSB nos endolisossomos. Isso separa a carga do transportador, acionando as ferramentas de rasgamento. Eles abrem a membrana endo/lisossômica e liberam anticorpos intactos no interior da célula – mas apenas em células tumorais que apresentam atividade elevada de CTSB endossomal.

Este método pode representar uma nova estratégia para a liberação de drogas específicas para células através de nanocarreadores responsivos a estímulos com escape endossomal controlado.

Mais informações: Pengwen Chen et al, Entrega intracelular seletiva de anticorpos em células cancerígenas com nanocarreadores detectando atividade enzimática endo/lisossomal, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202317817
Informações do diário: Angewandte Chemie Edição Internacional

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