Usando MOFs encapsulados em adavosertib para tratamento de câncer de vesícula biliar com mutação p53 via letalidade sintética
Ilustração esquemática da síntese de ADA@MOF-EPL e seu mecanismo terapêutico. ADA@MOF-EPL entra na célula e se acumula próximo à membrana do núcleo por meio de endocitose mediada por estrona. O TME ácido leva à desestabilização da estrutura das nanopartículas, resultando na liberação inicial de ADA para inibir o WEE1 para resposta a danos no DNA. Finalmente, a irradiação dos EUA estimula o ADA a liberar ainda mais ADA e gerar ROS para danos no DNA via SDT, levando à apoptose celular. Crédito:Science China Press Desde a revelação dos inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) e seus resultados notáveis no tratamento de cânceres mutantes BRCA1/2, a letalidade sintética (SL) na terapia antitumoral tem atraído atenção crescente. SL é um fenômeno no qual um único evento genético é insuficiente para induzir a morte celular, mas múltiplos eventos genéticos levam à morte celular.
A caracterização das interações genéticas do SL com mutações específicas do tumor pode ser usada para desenvolver uma estrutura conceitual para lidar com alvos "indruggáveis", como o gene supressor de tumor p53. O câncer de vesícula biliar (CGB) é o tumor maligno mais prevalente do sistema biliar e é normalmente fatal devido à eficácia limitada do tratamento existente.
Foi relatado que o p53 é um dos genes mais frequentemente mutados e um marcador de mau prognóstico no GBC. Portanto, uma estratégia baseada em SL para atingir o GBC com mutação p53 é uma abordagem promissora.
Um novo estudo sobre este tópico liderado pelo Prof. Xiujun Cai, Dr. da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Zhejiang aparece no Boletim Científico .
Estudos anteriores mostraram que o reparo do dano ao DNA alcançado pelo WEE1 através da regulação do ponto de verificação G2 do ciclo celular é essencial para a sobrevivência de células com mutação p53. Portanto, o adavosertib (ADA), um inibidor de WEE1, tem um efeito letal sintético significativo nos cânceres com mutação p53. No entanto, a resistência aos medicamentos devido às vias de compensação da resposta a danos no DNA (DDR) e à alta toxicidade limita outras aplicações.
Estudos recentes indicaram que o uso de fatores físicos como terapia fotodinâmica (PDT), terapia sonodinâmica (SDT) e terapia gasosa no tratamento de tumores tem efeitos superiores e uma gama mais ampla de aplicações do que os medicamentos químicos convencionais. Fatores físicos fornecem condições irreversíveis para aumentar o efeito letal sintético da morte de tumores e provarão ser uma estratégia eficaz.
Assim, com base na capacidade da estrutura do MOF de realizar várias condições adicionais durante a entrega de medicamentos, este novo estudo selecionou o MOF como uma ferramenta em conjunto com o SDT para aumentar o efeito letal sintético entre WEE1 e p53 no GBC e obteve um resultado promissor.
Especificamente, uma porfirina sonosensível (tetraquis (4-carboxifenil) porfirina, TCPP) contendo Zr-MOF foi usada como estrutura orgânica para terapia sonodinâmica (SDT), seguida pelo encapsulamento de ADA durante a síntese de MOF de um único recipiente para aumentar a carga de ADA de MOFs (ADA@MOF). Além disso, a superfície do ADA@MOF foi revestida com ligantes poliméricos direcionados à estrona (EPLs) responsivos ao pH para fornecer às nanopartículas uma capacidade de direcionamento ao tumor (ADA@MOF-EPL).
Devido à alta expressão do receptor de estrogênio (ER) no GBC, a estrona funciona como um ligante direcionado ao tumor, permitindo que as nanopartículas entrem e se acumulem com rapidez e precisão perto do núcleo da célula. Ao entrar no microambiente tumoral ácido (TME), as interações iônicas enfraquecidas entre ADA@MOF e EPL irão afrouxar sua estrutura, levando à liberação inicial de ADA.
Posteriormente, a irradiação de ultrassom (EUA) para estimular o MOF sonosensível contendo porfirina resultará na liberação acelerada de ADA e gerará ROS para danificar o DNA. Isto causará uma maior sensibilidade das células cancerígenas com mutação p53 ao ADA e evitará a resistência aos medicamentos devido às vias de compensação da DDR na fonte.
Assim, o efeito letal sintético aumentado entre ADA e p53 através de uma condição adicional de SDT teria uma capacidade robusta de matar tumores. Além disso, as nanopartículas também reduzem bastante a reação tóxica do medicamento. Mais importante ainda, este novo estudo oferece uma nova perspectiva sobre o uso de sistemas de administração de medicamentos baseados em MOF no tratamento de vários cânceres refratários por meio de SL aprimorado.
