Medicamentos à base de ácidos nucleicos, como as vacinas de mRNA, oferecem um enorme potencial para a medicina e estão abrindo novas abordagens terapêuticas. Esses ingredientes ativos devem ser encerrados dentro de nanopartículas para garantir que cheguem onde são necessários dentro das células do corpo.



O Instituto Fraunhofer de Sistemas de Produção e Tecnologia de Design IPK e FDX Fluid Dynamix GmbH trabalharam juntos para desenvolver uma plataforma tecnológica para a produção de nanopartículas que pode alcançar qualidade e estabilidade de partículas em níveis anteriormente fora de alcance:FDmiX, abreviação de Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies . A empresa química e farmacêutica suíça Lonza licenciou agora a tecnologia para suas próprias atividades de produção de boas práticas de fabricação (GMP).

O RNA e o DNA, ambos ácidos nucléicos, não são encontrados apenas nas células; eles também podem ser componentes de medicamentos. Um exemplo comum amplamente conhecido da pandemia de coronavírus são as vacinas de mRNA.

Os profissionais médicos de todo o mundo estão muito esperançosos em relação aos ingredientes activos à base de ácidos nucleicos, que oferecem potencial como terapias para doenças que anteriormente eram difíceis de tratar, incluindo algumas formas de cancro. No entanto, o transporte seguro e eficaz destes ácidos nucleicos sensíveis para as células, onde as mensagens que transportam podem ser traduzidas em proteínas, tem provado ser um desafio significativo até agora.

É necessário um envelope protetor para que o ingrediente ativo sensível entre nas células. Essas nanopartículas são produzidas usando processos de mistura de fluidos. É necessária uma mistura muito completa e rápida para produzir partículas com a qualidade necessária. Misturadores de jato de impacto (também conhecidos como misturadores T ou misturadores Y) estão disponíveis para aplicações em escala industrial. Eles permitem alto rendimento, mas às custas da qualidade da mistura.

Mistura melhor e mais rápida

Na plataforma Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmiX), a Fraunhofer IPK e a FDX Fluid Dynamix GmbH conseguiram preencher a lacuna entre a qualidade da mistura e o rendimento. A plataforma FDmiX permite uma qualidade de mistura consistentemente alta em qualquer escala, desde o laboratório até a produção em massa. Já passou com sucesso em testes voltados à produção de nanopartículas lipídicas e poliméricas e de nanoemulsões.

Como demonstraram testes extensivos, a qualidade de mistura da plataforma tecnológica FDmiX é superior aos sistemas disponíveis até o momento, permitindo a produção de partículas em níveis de qualidade anteriormente inatingíveis.

O sistema também é impressionante em termos de sua capacidade de escalonamento, já que o encapsulamento pode ocorrer com fluxos de volume variando de 5 ml/min a 1,5 l/min sem afetar as propriedades das partículas.

A Lonza, parceira global de desenvolvimento e produção dos mercados farmacêutico, biotecnológico e neutrocêutico, licenciou a tecnologia patenteada FDmiX e já a está utilizando.

"As células humanas se defendem contra material genético estranho. É por isso que os ingredientes ativos do mRNA devem ser encerrados dentro de nanopartículas. Assim, as partículas atuam como um envelope protetor, encapsulando a substância até que ela entre na célula dentro do corpo", diz Christoph Hein, chefe da divisão de tecnologia de ultra e alta precisão da Fraunhofer IPK em Berlim.

Para poder produzir as nanopartículas, o ingrediente ativo dissolvido num tampão tem que ser misturado com outra solução, como uma solução lipídica. Uma vez combinados os dois líquidos, formam-se nanopartículas lipídicas que, por sua vez, formam um envelope lipídico em torno do ingrediente ativo.

"Com a plataforma FDmiX, podemos produzir partículas significativamente menores e mais homogêneas e até mesmo ajustar seu tamanho. O FDmiX nos permite produzir misturas com um nível de homogeneidade anteriormente inatingível com tempos de mistura muito curtos. Isso é relevante porque a qualidade da mistura não determina apenas a qualidade das nanopartículas, mas, em última análise, também quão eficazes elas são."

O design inteligente do bico leva à mistura homogênea de nanopartículas

Mas como combinar uma qualidade de mistura alta e consistente com o rendimento? A peça central da plataforma FDmiX é um bico OsciJet da FDX Fluid Dynamix GmbH.

Dentro do bico, um jato de líquido é posicionado em uma das laterais da câmara principal. Antes de sair do bico, uma pequena parte do jato é desviada para um canal lateral. No final do canal lateral, ele encontra novamente o jato principal e o empurra para o outro lado. Isso faz com que o jato principal oscile continuamente de um lado para o outro em alta frequência.

Dessa forma, o jato de solução lipídica que oscila através do bocal encontra o fluxo do princípio ativo do mRNA em um ângulo perpendicular, criando uma mistura homogênea com nanopartículas de tamanho uniforme.

Em testes de misturadores de impacto convencionais (também conhecidos como misturadores T ou misturadores Y), por outro lado, a solução lipídica e o ingrediente ativo de mRNA colidem antes de fluirem juntos através do mesmo canal. Isto cria um vórtice dinâmico, resultando em partículas não homogêneas de qualidade inferior.

“Em testes de encapsulamento de mRNA em nanopartículas lipídicas usando diferentes misturadores e vazões, o FDmiX gerou partículas menores com distribuição de tamanho significativamente menor em comparação com um misturador T na mesma vazão”, explica Hein.

Nos testes, os parceiros do projeto produziram nanopartículas cerca de 10% a 20% menores do que as produzidas com um misturador T. Eles também tinham distribuição de tamanho significativamente menor e alta eficiência de encapsulamento e integridade de partículas.

Grandes quantidades de nanopartículas são necessárias durante a fase clínica e a fase de produção subsequente. Também aqui a tecnologia da Fraunhofer IPK e FDX Fluid Dynamix GmbH é impressionante:os dois parceiros do projeto desenvolveram e testaram misturadores para diversas pressões e vazões. Os misturadores menores (FDmiX XS) podem trabalhar com vazões inferiores a 5 mililitros por minuto, enquanto os maiores (FDmiX XL) podem trabalhar a mais de 1,5 litros por minuto.

Ampla gama de aplicações para nanopartículas FDmiX

As nanopartículas produzidas desta forma podem ser utilizadas para uma ampla gama de aplicações, muito além do encapsulamento de mRNA e estabilização de vacinas.

Por exemplo, esta tecnologia também pode ser utilizada em cardiologia para revestimentos de cateteres cardíacos. Quando um cateter balão é expandido durante um exame, nanopartículas são absorvidas pela parede arterial, evitando a formação de novos depósitos. Isto pode ajudar a prevenir a estenose ou estreitamento dos vasos sanguíneos.

As nanopartículas também são utilizadas na terapia tumoral, e as moléculas também podem ser úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e outras formas de demência.

Fornecido por Fraunhofer-Gesellschaft